הברורפלקס הינו מנגנון בקרה חשוב בבקרת לחץ דם. הקולטנים העיקריים מצויים בגוף עורקי התרדמת, מהם עולים סיבים של העצב התשיעי לגרעין הבודד המוארך (ה- Nucleus Tractus Solitarii,  NTS). גרעין חשוב זה מצוי במקביל גם תחת השפעת גורמים מרכזים של קליפת המוח והמערכת הלימבית. על פי המידע המעובר דרך העצב התשיעי מופעלים או מדוכאים המערכות הסימפתטית והפרסימפתטית. ה NTS מקבל מידע גם מגירוי כמורצפטורים ריאתיים ולבביים אולם חשיבותם לבקרת לחץ דם משנית.

הפעלת הקולטנים היא  מכנית: עליה בלחץ הדם מותחת את דופן גוף עורקי התרדמת, מצב המביא לפתיחת תעלות נתרן וסידן. כניסת זו של הקטיונים לתוך תאי העצב מפעילה פוטנציאל פעולה חשמלי ולהתקדמות גירוי עצבי  למוח. הקשת הרפלקסיבית היוצאת מה- NTS מגיבה באופן הפוך לשינויים הרגעיים בלחץ הדם. עלייה בו גורמת לדיכוי סימפתטי ושפעול פרסימפתטי, ולהיפך, ירידה רגעית בלחץ הדם גורמת לשפעול סימפתטי ודיכוי פרסימפתטי. יש לציין כי שינויים קבועים בלחץ דם מביאים להסתגלותם של הקולטנים וירידה בהפעלת הקשת הרפלקסיבית כך שמצב בו לחץ הדם גבוה באופן כרוני, הרפלקס המנסה להביא את לחץ הדם לתקין – מדוכא.

השליטה בלחץ הדם מתבצעת בעיקר, כאמור, על ידי שפעול או דיכוי סימפתטי של הלב וכלי דם דרך קולטנים אדרנרגים אלפא וביטא  ושפעול פראסימפטתי דרך קולטנים לבביים כולינרגים-מוסקריניים. בשנים האחרונות מתבררת חשיבות הזרוע האפרנטית הסימפטטית של קשת הרפלקס המעצבבת את הכלייה בשליטת הרפלקס עת לחץ הדם דרך שפעול או דיכוי העצבוב הסימפטתי הכלייתי. בקרת לחץ דם זו מתברר מתווכת על ידי דיכוי או הפעלת מנגנונים כלייתים כמו הפעלת מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון ושליטה במידת יכולת הפרשת הנתרן של הכלייה.

תרומת הברורפלקס ליתר לחץ דם כרוני

שינויים רבים בתקינות קשת הברורפלקס נמצאו בחולים עם יתר לחץ דם כרוני. אחד הדברים הראשונים שקורים ביתר לחץ דם כרוני הוא עליית נקודת האיזון שאליה הברורפלקס שואף להביא את לחץ הדם. במקביל,  רגישות הרפלקס לשינויי לחץ דם יורדת ושפעול או דיכוי הרפלקס קורה בשינויים גדולים יותר של לחץ דם. בניסויים רבים הודגם כי תגובת שינוי הדופק, כמדד המבטא את רגישות הברורפלקס ועוצמתו, קורית לאחר עלייה גדולה יותר בלחץ הדם בהשוואה לחולים נורמוטנסיביים, וגם מידת עליית הדופק בתגובה לשינוי בלחץ הדם – נמוכה יותר. ניסויים אלו מבססים את ההנחה שבין יתר הדברים העומדים בבסיס של יתר לחץ דם כרוני, לירידה ברגישות הברורפלקס ובמידת עוצמתו תפקיד חשוב.

אחד הגורמים המרכזיים לשינוי נקודת האיזון של הרפלקס מושרית על ידי אנגיוטנסין 2. פפטיד זה, שבדרך כלל אינו עובר את ה Blood Brain Barrier משפיע על איזור אחד במערכת העצבים המרכזית, ובו לפפטיד זה יש קולטנים שמחוץ ל-Blood Brain Barrier. איזור זה הנקרא TEOREMA, מצוי בקשר עצבי ישיר עם ה NTS והפעלתו על ידי רמות גבוהות יחסית של אנגיוטנסין 2 מפחיתה את מידת רגישות הגרעין לשינויי לחץ דם ומעלה את נקודת ה SETPOINT של לחץ הדם. בנוסף, גם תזונה עתירת מלח התבררה כמשפיעה על התהליך הנ"ל: הן ירידה ברגישות קולטני הברורפלס והן בתגובתיות ה- NTS. בניסויים מבוקרים הודגם כי תחת תזונה עתירת מלח, הפעלת קשת הברורפלקס על ידי גירוי מבוקר של ה NTS מביא לתגובה המודינמית חזקה יותר בהשוואה למצב בו התזונה היא דלת מלח.  יש לציין כי ירידה בתפקוד הכליה כשלעצמה כרוכה בירידה ברגישות הברורפלקס, במנגנון המתווך בחלקו על ידי הרמות הגבוהות של אניגיוטנסין 2 במצב כשל כלייתי. יש לציין כי לאחרונה מתברר מקומו של הרקע הגנטי. פרופיל מולקולרי מסוים נותן לפתולוגיה של קשת הברורפלקס חשיבות רבה במיוחד בהתפתחות יתר לחץ דם.  עד כה גילו כי פולימורפיזם בגן לאנדותלין מביא לירידה מוחשת ברגישות הברורפלקס  כמו גם לפולימורפיזם לגן לברדיקינין.

שנוי נקודת ה SETPOINT כשלעצמה משפיע על הטונוס הסימפתטי  של הכליה וכך על השפעול ההורמונאלי כרוני של מערכת הרנין וירידה בהפרשת הנתרן על ידי הכליה.  מצב זה הודגם בניסוי בו בוצעה דנרבציה של הכליה ושופעל הברורפלקס באופן כרוני. חלק גדול מתגובת עליית לחץ הדם בעקבות שפעול הברורצפטור בוטלה רק באלו שעצבי הכליה נחתכו. מצב זה הביא להכרה שמנגנון חשוב דרכו ירידה ברגישות ופעילות הברורפלקס מביא ליתר לחץ דם, מתווך על ידי העצבוב הסימפטתי הכלייתי. במצב בו העצבוב תקין, ניכרת עלייה ברנין וירידה בהפרשת המלח בתגובה לשפעול הברורצפטורים. מצב זה כשלעצמו מפחית את מידת יכולת הברורפלקס המופעל להפחית את לחץ הדם.

 המנגנון העדכני המסכם את תרומת כשל הברורפלקס ליתר לחץ דם מצביעה על גורמים נאורוהורמונליים מרכזיים המעלים את נקודת ה-set point ומורידים את רגישות הברורפלקס. מאידך, מידת השפעת הרפלקס בהורדת לחץ הדם מופחתת בנוכחות שפעול מערכת אנגיוטנסין ועודף מלח. הסה"כ מצביע על כך שחולים ביתר לחץ דם מאבדים מנגנון בקרה חשוב שבתנאים נורמליים שומר על לחץ דם  תקין.

חשיבות הברורפלקס בנזק לאברי מטרה

במודל של חולדות עם יתר לחץ דם גנטי הודגמה קורלציה ברורה בין רגישות הכרורפלקס לסקלרוזיס גלומרולרי כמו גם היפרטרופיה לבבית. גם תהליך הטרשת, שכתוצאה מיתר לחץ דם ממושך, מוחש בנוכחות ירידה בתפקיד הברורפלקס וזאת בשל עליה במדדים דלקתיים שתרומתם להחשת התהליך משמעותית.

כשל הברורפלקס

במקרים קיצוניים קיימים מצבים של כשל מוחלט של הברורפלקס.  הרקע, פעמים רבות טרשת של עורקי התרדמת, מניפולציות כירורגיות בעורקי הצוואר דוגמת אנדארטרקטומיה תרדמנית דו צדדית או מעקף כלי דם לגוף עורקי התרדמת. דווח גם כי כשל הברורפלקס מופיע כתגובה שנים רבות לאחר קרינה בצוואר לטיפול בגידולי ראש צוואר ולימפומות. אך, כמובן, פעמים רבות הרקע לא ברור. המאפיין של החולים אלו הם תנודות קיצונות בלחץ דם מערכים של מעל 250/140 לירידת של לחץ דם סיסטולי אל מתחת ל-100 ממ"כ. שנויים אלו יכולים להתרחש גם בטווח של דקות. חולים אלו מתלוננים על אירועי כאבי ראש קיצוניים, הזעה בפלג גוף עליון, עייפות, מאורעות עילפון וירידה ביכולת התפקוד היומיומי שלהם. באופן טיפוסי,רמות הקטכולאמינים בפלזמה של חולים אלו גבוהות, או שעולות במיוחד בתגובה לדחק. האבחנה נעשית ע'י הורדה או העלאה מבוקרת של לחץ דם והיעדר שינוי בדופק המתבקש משינוי לחץ דם. העלאת לחץ הדם מושרית על ידי הזלפה איטית של פנילאפרין לתוך הוריד במינונים עולים עד שמושגת עלייה של 20 ממ"כ בלחץ הדם תוך ניטור הדופק  באופן רציף. הורדת לחץ הדם מושגת על ידי הזלפת ניטרוגליצרין לתוך הוריד. תוצאה אבחנתית היא העדר שינוי בדופק למרות שינויי בלחץ הדם. מבחן נוסף החשוב בהבנת הפתופיזיולוגיה הוא מבחן הקור. במבחן זה מוכנסת יד אחד של החולה למי קרח למשך דקה תוך ניטור רציף של הדופק ולחץ הדם. בתגובה לקור חולים אלו מעלים את לחץ הדם והדופק באופן חד כביטוי לאי-יכולת הברורפלקס למתן תגובה זו. לא פעם נמדדים במבחן זה ערכי לחץ דם מעל 250 ממ"כ והכפלת מספר הפעימות לדקה בהשוואה למצב מנוחה.  מבחן זה מסביר ומדגים את עליית לחץ הדם באופן קיצוני בתגובה לדיחק ואפילו קל, דוגמת מתח רגשי.

היבטים טיפוליים:

במאמר החשוב שפורסם ב New England Journal of Medicine ודן באספקטים קליניים של כשל הברורפלקס הומלץ על טיפול בקלונידין במצבים אלו. קלונידין פועל ישירות במערכת העצבים המרכזית על הגרעינים הואזומוטוריים דרך השפעה על קולטני אלפא-אדרנרגיים ומוריד כך את הטונוס הסימפתטי. טיפול זה מוריד את ממוצע לחץ הדם ומה שחשוב יותר בחולים אלו - ממתן את התנודות החזקות של לחץ הדם. לטיפול זה תופעות לוואי מרכזיות כמו עייפות, יובש בפה ותגובות עוריות. חשוב לציין כי תופעת REBOUND שכיחה בהפסקה פתאומית של נטילת תרופה זו. קיימת צורה של מתן טראנס-עורי חד שבועי המונע תנודות ברמת התרופה בדם ובכך נמנעות תופעות REBOUND אלו.

 החשיבות הפתופיזיולוגית של אנגיוטוסין 2 ברגישות המרכזית של ה NTS שתיארנו לעייל הביא לעריכת ניסיונות קליניים בטיפול במצבי כשל או ירידה ברגישות של הברורפלקס בחוסמי הקולטן לאנגיוטנסין 2. תוצאות ניסיונות אלו הראו אכן עדיפות לטיפול בקבוצת תרופות זו על פני קבוצות הטיפול האנטיהיפרטנסיביות האחרות כמו חוסמי סידן,חוסמי ביטא,חוסמי אלפא, הן בהורדת לחץ הדם והן במניעת התנודות  בו.

הבנת החשיבות של הברורפלקס להתפתחות לחץ דם וסיבוכיו הביאה לפיתוח מכשיר חשמלי המושתל מסביב לגוף הקרוטיד ומגרה את הברורצפטורים. בניסיונות ראשוניים בחיות מעבדה החדירו אלקטרודות לגופי עורקי התרדמת דו צדדית. אלקטרודות אלו היו נתונות תחת בקרה חיצונית ממוחשבת. התוצאות הראו שכל זמן שהועבר גירוי חשמלי, הופעלה קשת הברורפלקס ולחץ הדם ירד. תגובה זו הייתה גם תלוית עוצמה, וככל שהגירוי החשמלי היה חזק יותר, לחץ הדם ירד נמוך יותר. גם הדופק הראה שינויים מקבילים ותואמים ללחץ הדם, דהיינו, ברדיקרדיה יחסית במקביל לירידת לחץ הדם. ההשפעה מורידת לחץ דם של גישה זו הביאה לאחרונה לעריכת נסיונות בבני אדם בהם הושתל מכשיר זה בחולים עם יתר לחץ דם עמיד לטיפול תרופתי משולב.  הדיווחים הראשונים מראים השפעת מורידת לחץ דם ניכרת והתוצאות מעודדות: סיכום 12 החולים הראשונים הראה ירידה בלחץ הדם ממוצע מ- 189/116 ודופק 83 ל- 165/99 ודופק 68. נמשך גיוס החולים למחקר זה ובשנים הקרובות נדע אם ההבטחה בשתלים אלו התגשמה.

 לסיכום:

קשת הברורפלקס הינה בעלת תפקיד חשוב בבקרת לחץ דם ובהתפתחות יתר לחץ דם. ביתר לחץ דם ראשוני, ניכרת ירידה ברגישות הברורפלקס ועוצמתו התורמים לעלייה בלחץ דם ולהיותו תנודתי. כמו כן,ירידה זו קשורה גם בשכיחות גבוהה יותר של סיבוכי המחלה בלב, כלי הדם והכליה. כשל מלא של הברורפלקס הינה צורה של יתר לחץ דם שניוני שלא זוכה לתשומת הלב הקלינית ופעמיים רבות, לכן, לא מאובחן. יש לחשוד במצב זה במקרה לחץ דם תנודתי באופן קיצוני. הטיפול האנטיהיפרטנסיבי צריך להתחשב בפרופיל לחץ דם על פני היממה. במצבים אלו,  כאשר הרקע הוא ירידה ברגישות הברוררפלקס, יש יתרון לטיפול בקלונודין וחוסמי הקולטן לאנגיוטניסין 2. יתכן וטיפול עתידי יהיה גרוי ישיר של הברורצפטורים על שתל חשמלי בעורקי התרדמת אך עוד חזון למועד.