Outcome of radioiodine-131 therapy in hyperfunctioning thyroid nodules: a 20 years' retrospective study. Ceccarelli C, Bencivelli W, Vitti P, Grasso L, Pinchera A.
Clin Endocrinol (Oxf). 2005 Mar;62(3):331-5.PMID: 15730415

מבוא
טיפול ביוד רדיואקטיבי 131 מוכר כיעיל ובטוח בקשרית המתפקדת ביתר (קשר חם). התבנית במיפוי מציגה "אזורים חמים" עם דיכוי קליטה בכל הרקמה מחוץ לקשרית ולכן הסברה היא שיוד 131 לא גורם נזק משמעותי לרקמה התקינה מסביב. מכאן שהסיכוי לתת פעילות בלוטת מגן בעקבות טיפול צריך להיות נמוך.
למרות הניסיון הרב קיים מידע סותר בנוגע לשכיחות היפותירואידיזם לאחר טיפול ביוד בקשרית חמה. מידע מועט עוד יותר קיים לגבי השפעת משתנים כמו גיל המטופל, גודל בלוטת המגן, גודל הקשר וקליטה בסיסית של יוד אל מול הסיכוי לפתח תת פעילות. קיים מידע שטיפול תרופתי מוקדם בפרט במטימזול (MMI) מגביר שכיחות תת פעילות. מחקר של Mariotti et al. הדגים שכיחות גבוהה יותר של תת פעילות בנוכחות נוגדנים אוטואימונים אך עובדה זו לא חזרה במחקרים נוספים.

מטרת המחקר

1. קביעת שכיחות תת פעילות של בלוטת מגן לאחר טיפול ביוד 131 בקשר חם
2. זיהוי גורמי סיכון קליניים העשויים להשפיע על מעבר לתת פעילות לאחר טיפול

חומרים ושיטות
נערך ניתוח רטרוספקטיבי על תיקים של 557 חולים עם קשרית חמה אשר טופלו ביוד 131 בין 1975 ל 1995 במוסד יחיד ואשר קיים לגביהם מעקב של עשרים שנה.
108 חולים הוצאו מן המחקר עקב נוכחות של קשריות קטנות נוספות לקשר הדומיננטי. עוד 103 חולים נפסלו כיוון שהטיפול בהם התחיל טרם הכנסת בדיקת TSH לשימוש.
סה"כ 346 חולים ענו על כל הקריטריונים להכללה.
המידע שתועד כלל: גיל בהתחלת טיפול, גודל בלוטה במישוש, תבנית מיפוי (גודל הקשר ודרגת הדיכוי החוץ קשרית), RAIU ב 24 שעות, administered activity of I131, טיפול ב MMI, תפקודי בלוטת מגן בזמן האבחנה. נוגדנים אנטי תירואידלים תועדו כאשר היה לגביהם מידע.
טיפול ב MMI הופסק 7-15 יום טרם הטיפול ביוד.
Administered activity of I131 חושב כמשקל הקשרית בגרם על פי מישוש כפול 7.4MBq לחלק ב RAIU.

תבנית המיפוי
אבחנה של קשרית חמה נעשתה תוך השוואה של הבדיקה הגופנית עם תבנית המיפוי. בניתוח התוצאות הושם דגש על פעילות הקשרית אל מול פעילות הרקע ועל גודל הקשרית. דרגת הדיכוי של הרקמה מחוץ לקשר דורגה כמלאה כשלא נראתה כלל קליטה מחוץ לקשר וכחלקית כאשר עדיין היה אפשר לראות את גבולות בלוטת המגן במיפוי. גודל הבלוטה הוגדר כקוטר הגדול ביותר כפי שנמדד ב ס"מ במיפוי.

תפקוד תירואיד בעת הטיפול ביוד 131
שיטות שונות שמשו להערכת תפקודי בלוטת המגן לאורך השנים. TSH נכנס לשימוש ב 1982, FT3 ו FT4 ב 1987. FT3 נחשב למדד הטוב ביותר להערכת פעילות יתר ומידע לגביו קיים ב 191 חולים. יתר 155 חולים הגיעו לטיפול במוסד כבר על MMI או לפני שבדיקת FT3 הייתה זמינה.
פעילות יתר הוגדרה כ TSH מדוכא בנוכחות FT3 מעל 7.19pmol/l או TT3 מעל 306nmol/l.
פעילות יתר תת קלינית הוגדרה כ TSH מדוכא בנוכחות הורמונים פריפריים תקינים.
מידע על Tg Ab ועל anti TPO היה קיים ב 239 חולים. עד שנת 1990 הם נמדדו בשיטת אגלוטינציה כך שטייטר מעל 1:400 נחשב חיובי. אחרי 1990 הם נמדדו ב RIA וב IRMA כך שערך של 20U/ml נחשב חיובי.

תפקוד תירואיד בזמן המעקב
תת פעילות הוגדרה כ TSH מעל 3.7mU/l. מעל ערך זה הוחל טיפול באלטרוקסין.
זמן מעקב הוגדר כמספר החודשים שחלפו בין מתן הטיפול ביוד לבין הפעם הראשונה שנצפה ערך TSH מעל הנורמה. זמן מעקב ממוצע היה 31 חודשים.

תוצאות
גיל ממוצע של המטופלים היה 55, 80% היו נשים.
גודל המנה הטיפולית נקבע על פי גודל הקשר כאשר קשר מעל 4 ס"מ טופל במנה ממוצעת של 629MBq וקשר קטן מזה במנה ממוצעת של 481MBq. מתן אחד הספיק כדי לשלוט על יתר תריסיות ב 94% מן המטופלים. (17mCi ו 13mCi בהתאמה).
1 millicurie(mCi) = 37 megabecquerel(MBq)
שכיחות תת פעילות נצפתה ב 7.6% מן המטופלים אחרי שנה, 12.6% כעבור שנתיים, 28% כעבור 5 שנים, 46% כעבור 10 שנים ו 60% כעבור 20 שנה.
דיכוי מלא של הרקמה החוץ קשרית היה קשור בבלוטה קטנה באופן מובהק.
גורמים אשר תרמו באופן מובהק להתקדמות מהירה לתת תריסיות היו גיל מבוגר, RAIU גבוה וטיפול מוקדם ב MMI.
לא נצפה קשר למעבר לתת פעילות עבור גודל בלוטת המגן, גודל הקשר, סטאטוס בלוטת המגן בזמן האבחנה ודרגת דיכוי הרקמה החוץ קשרית.
אבל, במטופלים בהם דיכוי הרקמה החוץ קשרית היה חלקי, טיפול קודם ב MMI היה הפקטור הפרוגנוסטי החשוב ביותר בהתקדמות לתת תריסיות. במטופלים בהם הדיכוי הראשוני היה מלא לא נצפה קשר כזה.
נוגדנים נמצאו ב 15.5% מן הנבדקים. לא נמצא קשר מובהק בין נוכחות נוגדנים להתפתחות תת תריסיות. נצפתה מגמה בשנתיים הראשונות למעקב ליותר מקרי היפותירואידיזם בקבוצת הנוגדנים החיוביים. 

דיון
יעילות הטיפול ביוד 131 הוכחה במחקר זה, בדומה למדווח בספרות, כאשר טיפול יחיד הספיק כדי לדכא פעילות קשר חם ב 94% מן הנכללים במחקר. היתר נזקקו לטיפול נוסף.
תופעות הלוואי מן הטיפול היו מעטות. במקרה אחד נצפה מעבר למרקם ציסטי אשר גרם לגדילה משמעותית של הקשר. בשני מקרים נוספים הופיעה graves ophthalmopathy תופעה מוכרת בה מופיעה אוטואימוניות לאחר טיפול במחלת תירואיד שאינה אימונית כגון אדנומה טוקסית וזפק רב קשרי טוקסי או לא טוקסי. השיעור המדווח בספרות הוא 0.7% ודומה לשיעור שנצפה במחקר זה 0.58%. נצפו גם מקרה אחד של קרצינומה ממוינת ומקרה אחד של hurtle cell nodule אשר צמחה במיקום שונה מזה של הקשרית החמה. לא ניתן לשלול כי שני הנגעים היו קיימים כבר טרם הטיפול ביוד.

שיעור תת תריסיות היה 60% כעבור 20 שנה. מספר זה גבוה מן המדווח בספרות ויכול להיות מוסבר בכך שגם תת תריסיות תת קלינית נכללה בהגדרת תת תריסיות במחקר זה. הרבה מחקרים לא פרטו כיאות את הקריטריונים לתת תריסיות או שכללו רק תת תריסיות קלינית. ההיגיון אשר הנחה את החוקרים היה שכל החולים עם תת תריסיות קלינית או סמויה טופלו באלטרוקסין אף כי אין על כך קונצנזוס. ההעדפה להתערבות מוקדמת נועדה למנוע נזק לבבי או אחר וכן למנוע התקדמות לתת תריסיות גלויה. העובדה שרוב המטופלים נזקקו למינונים עולים של אלטרוקסין עם הזמן מהווה הוכחה כי תת הפעילות אכן מתקדמת עם הזמן וכי השיקול לטפל הינו נכון.
סיבה נוספת למספר הגבוה הוא זמן מעקב ארוך. יתר המחקרים הסתיימו אחרי שמונה שנים בממוצע ושיעור המקרים עד לנקודת זמן זו דומה בכולם. התקדמות לתת פעילות נצפתה במחקר עד ל 14 שנים לאחר הטיפול. מעבר לנקודה זו לא נצפו מקרים נוספים.
כמות היוד שחושבה לטיפול מתאימה למדווח במחקרים אחרים ולכן לא סביר ששיטת הטיפול היוותה גורם תורם למספר שדווח.

באנשים צעירים מגיל 45 שכיחות תת פעילות הייתה נמוכה מאשר במבוגרים יותר. ממצא זה יכול להעיד על עמידות גבוהה של רקמת בלוטה צעירה.
גם מחקרים אחרים מצאו שגודל בלוטת המגן, גודל הקשר ותפקוד הבלוטה טרם הטיפול אינם שיקול באשר לתוצאה. בניגוד למחקר קודם נמצא שערך RAIU מעל 50% כן מהווה מדד במעבר לתת תריסיות. ממצא זה עשוי להיות מוסבר במינון גבוה יותר של קרינת גאמא לרקמת הבלוטה הסובבת עקב כמות גבוהה של רדיואקטיביות אשר הצטברה בקשר החם.

טיפול קודם ב MMI מגביר תת תריסיות כפי שכבר דווח. האפקט עשוי להיות מוסבר בהפחתת פעילות הקשר ע"י התרופה כך שהרקמה מחוץ לקשר מתאוששת וקולטת יותר יוד רדיואקטיבי. אכן במחקר נצפו יותר מקרי תת פעילות בחולים בהם דיכוי הרקע היה חלקי ואשר טופלו ב MMI קרוב לודאי על רקע TSH לא לחלוטין מדוכא ברקמה מחוץ לקשר בזמן הטיפול ביוד. הצעת המחברים היא להימנע מטיפול ב MMI בחולים עם היפרתירואידיזם קל אשר מתוכננים לטיפול ביוד 131. יש להציע טיפול ב MMI בחולים מבוגרים עם יתר פעילות קשה במיוחד כאשר יש מחלת לב ברקע.
בחולים אשר לא טופלו קודם ב MMI דיכוי הרקע לא השפיע על דרגת המעבר לתת פעילות.

ההסבר מציע מנגנון שונה להעדר דיכוי רקע בשני המצבים. בהעדר טיפול קודם ב MMI הרקע נצפה כיוון שיש עוד מספר מיקרו-מוקדים אוטונומיים זרועים ברקמה סביב הקשר החם. במקרים שכן טופלו ב MMI העדר דיכוי הרקע במיפוי נובע מהתאוששות של ה TSH.

מחקרים בעבר דווחו שכיחות יתר של מעבר לתת פעילות בנוכחות נוגדנים. בעבודה הנוכחית לא נצפה קשר כזה כנראה עקב זמן המעקב הארוך. ההסבר המוצע הוא שנוכחות נוגדנים תאיץ התקדמות לתת פעילות רק בחולים שממילא היו מפתחים תת פעילות גם בלי הנוגדנים.

לסיכום:

1. טיפול ביוד 131 רדיואקטיבי הוא טיפול יעיל לקשר חם בבלוטת המגן.
2. כעבור 20 שנות מעקב 60% מן המטופלים יפתחו תת פעילות.
3. גורמי סיכון לתת תריסיות הם גיל מעל 45, RAIU גבוה ודיכוי חלקי של הרקמה החוץ קשרית בנוכחות טיפול קודם ב MMI.

הערה – על פי ה textbook של Williams נדרשים מינונים של 5-10mCi ברוב המקרים. במינונים גבוהים יותר הסיכוי להתפתחות תת תריסיות עולה. לא כתוב איזה אחוז מן המטופלים יפתחו תת תריסיות לאורך זמן.