Paget Disease (PD) , הידועה גם בשם Osteitis Deformans , תוארה לראשונה על ידי Sir James Paget ב 1877. זוהי מחלת העצם השניה בשכיחותה אחרי אוסטאופורוזיס (1-3% מהאוכלוסיה מעל גיל 40  10% מהאוכלוסייה מעל גיל 80 מאובחנת עם מחלה זו). נראית בעיקר בבני 50 ומעלה, מ-2 המינים, עם העדפה קלה לגברים לעומת נשים.

פרזנטציה קלינית:
רב החולים א-סימפטומטים בפרזנטציה ורק כ 10-30% יש תלונות אופייניות.
לפיכך במרבית החולים מדובר בממצא מקרי בברור של רמת Alkaline Phosphatase מוגברת או של נגע חשוד בצילום רנטגן.

בזמן האבחנה ניתן למצוא מחלה פוקלית או מפושטת: מנגע בודד בעצם אחת בלבד (מחלה מונו-אוסטוטית) ועד מעורבות מולטיפוקלית (מחלה פולי-אוסטוטית) עם מעורבות של יותר מעצם אחת ויותר מנגע אחד בעצם. המיקומים האפייניים: גולגולת (25-65%), עמ"ש (30-75%), פלויס (30-75%) ועצמות ארוכות בחלקן הפרוקסימלי (25-30%).

ממצא מעניין במעקב אחרי החולים הוא כי הנגעים יכולים לגדול אולם נדיר לראות הופעת נגעים חדשים בעצמות נוספות מעבר למעורבות הנראית בפרזנטציה.

סימפטומים:
כאב: הכאב הטיפוסי הוא בד"כ כאב עמוק, המופיע במנוחה ובמאמץ, ומוחמר בשעות הלילה. הכאב כנראה  משני לאוסטאוארתריטיס בפרק הסמוך לעצם עם נגע הפג'ט, ולכן מגיב להזרקה אינטרארטיקולרית של תכשירים נוגדי כאב.
שברים: העצם הנגועה היא עצם חלשה ושבירה. אמנם נצפית החלמה מהירה של השברים, אולם בד"כ מלווה באיחוי לא תקין (malunion).
דפורמציות: אפייני: הקשתה של גפה או עליה בהיקף הגולגולת בשל יצירה מואצת של עצם באיכות ירודה.
סיבוכים נוירולוגים: ירידה בשמיעה במעורבות עצם טמפורלית, Basillar Impression: דפורמציה באזור קרניוסרוויקלי, הידרוצפלוס עם כאבי ראש וסחרחורות, או כליאה של עצב משנית לגדילת העצם.
כאבי ראש במעורבות עצם הגולגולת

גידולי עצם
ישנה שכיחות מוגברת של גידולי עצם אצל חולי PD.
פיברוסרקומות, כונדרוסרקומות ו-giant cell tumors שפירים (שהינם כנראה התפשטות של ה PD אל מחוץ לרקמת העצם) הנם גידולים בעלי התנהגות שפירה המגיבים לטיפול במחלה הראשונית או לסטרואידים.
סיבוך נדיר (ב <1% מהחולים) של המחלה הוא הופעת אוסטאוסרקומה, המאופיינת במהלך אגרסיבי במיוחד וקשורה באחוזי תמותה גבוהים.
מחלות נלוות:
בחולי PD נראית שכיחות מוגברת של:
Primary Hyperparathyroidism
Pseudogout
Gout
Osteroarthritis
Nephrolythiasis

פתוגנזה:
OSTEOCLASTS
מקור האוסטאוקלסטים בשורה המונונוקלארית. תאי פרקורסורים עוברים איחוי ליצירת האוסטאוקלסט מרובה הגרעינים.
הפיקוח העקרי על ייצור אוסטאוקלסטים מבוצע דרך RANKL (Receptor Activator of NF-kB Ligand) השייך למשפחת ה TNF
גורמים אחרים המשתתפים בפיקוח:

1. 1,25-(OH)2D3
2. IL-1
3. IL-11
4. Parathyroid hormone

OSTEOBLASTS
מקורם בשורה המזנכימלית . האוסטאובלסט עובר התמיינות לאוסטאוציט. האוסטאוציטים  "נלכדים" במטריקס העצם בתהליך בניית העצם ונשארים שם.

אוסטאוקלסטים במחלת פג'ט:
זהו התא העקרי הנפגע במחלה.  ניתן לראות  עליה במספר וגודל התאים, וכן עליה במספר הגרעינים  עד 100 (לעומת 20 במצב תקין). בתוך התאים נראים גופיפי הסגר אפייניים המורכבים מ Paracrystalline Arrays, מבנים הנראים באופן טיפוסי בתאים אשר נגועים ב Paramyxovirus.
בפרקורסורים של האוסטאוקלסטים נראית רגישות יתר למספר פקטורים אוסטאוקלסטוגנים, כולל RANKL, (ברגישות נמוכה פי 10-100), ול 1,25-(OH)2D3

שלבי המחלה:

1. שלב פרוק Lytic phase: ספיגת עצם מוגברת באזורים מוגבלים. שולי הנגע מתקדמים בקצב של ס"מ בשנה. בצילום: נגע ליתי. עיקר הפעילות בשלב זה היא פעילות אוסטאוקלסטית
2. השלב המעורב Mixed phase: לאחר הופעת הנגעים הליתיים מתחילה תגובה אוסטאובלסטית נמרצת, הגוברת על קצב הפירוק. אולם בנית העצם אינה מאורגנת. ניתן לראות עיבוי קורטיקלי, טרבקולות מעובות והגדלה של העצם
3. השלב המהיר Blastic phase: העצם "נשרפת" – היא גדולה ומכילה אוסיפיקציות הטרוגניות. התא הדומיננטי בשלב זה הוא האוסטאובלסט.

מאפיינים הסטולוגים
בביופסיית עצם נגועה נראות לזיות פוקליות עם אוסטאוקלסטים ענקיים ואוסטאובלסטים פעילים. קיימת יצירה של עצם לא מאורגנת ואיבוד המבנה הלמלרי. כמו כן נראים פיברוזיס ועליה בוסקולריות של מח העצם.

אבחנה
לאבחנה של PD דרושים:

1. רמה מוגברת של Alkaline Phosphatase
2. לזיות אפייניות בעצמות
3. מיפוי עצמות פתולוגי עם קורלציה לממצאים הרנטגנים

ברור אבחנתי בחשד למחלה כולל:
Alkaline Phosphatase (יכול להיות תקין בנוכחות מוקד בודד קטן או תחת טיפול)
רמות 25-הידרוקסי ויטמין D, וסידן מיונן.
צילומי עצמות
מיפוי עצמות: לקביעת פיזור המחלה, וכן בחשד לסרקומה (גם מוקד חם וגם מוקד קר חשודים)
במעורבות  Petrous bone או ירידה בשמיעה: אודיוגרם
ביופסיית עצם: נדיר. לרוב ניתן לעשות את האבחנה ללא צורך ברקמה.
למעקב אחרי פעילות המחלה יש לעקוב אחרי נגזרת עצם של Alkaline Phosphatase וכן אחרי מדדים לספיגת עצם, אחד מהבאים:
urinary hydroxyproline / urinary type I collagen breakdown products: C-telopeptide or N-telopeptideor pyridinoline or deoxypyridinoline).
כדאי לזכור כי מדובר בבדיקות יקרות אשר אמינותן נמוכה וכדאיות השימוש בהם לפיכך מוטלת בספק.

אתיולוגיה
האתיולוגיה של DP אינה ידועה ויש תיאוריות שונות לגביה. בסופו של דבר מדובר כנראה בשילוב של התיאוריות השונות.
1. פגם גנטי
ישנם מספר טיעונים לחיזוק תאוריה זו.
ראשית, העובדה שב 15-40% מהחולים עם PD ניתן למצוא קרוב מדרגה ראשונה עם אותה אבחנה
כמו כן ניתן לאפיין דגם הורשה אוטוזומלי דומיננטי, עם חדירות משתנה.
וכן העובדה שלא רק שלמחלה פיזור אתני ברור, קרי, היא פוגעת באופן טיפוסי באוכלוסיות ממקור אנגלו-סקסי (בריטניה, אוסטרליה, ניו זילנד, ארצות הברית). אלא גם שבאוכלוסיה מהגרת נצפית שכיחות מחלה המתאימה לארץ המקור.
עד היום זוהו מספר מוטציות גנטיות המופיעות בשכיחות מוגברת בצורה המשפחתית של המחלה:
 2q36, 5q31, 5q35, 10p13, 8q21-22, 18q23
רוב המוטציות הן בגנים שאינם מזוהים עדיין ולא ידוע לאיזה חלבון מקודדים, אולם המוטציה השכיחה ביותר הינה בגן המקודד לחלבון SQSTM1 (sequestosome 1, P62), אשר לו תפקיד ברגולציה של יצירת אוסטאוקלסטים. מוטציה זו זוהתה בכ- 30% מהמשפחות עם פג'ט שנחקרו עד כה, בעיקר חולים קנדים-צרפתים.  בטרנספקציה של פרקורסורים לתאי אוסטאוקלסט ממקור אנושי עם הגן המוטנט נצפתה עליה ברגישות תאי הפרקורסור ל RANKL ועליה בייצור אוסטאוקלסטים .

2. פקטורים סביבתיים

עד 20% מבני המשפחה הנושאים את המוטציה לא יפתחו PD, מה שמרמז לקיומם של פקטורים נוספים.
גם הפיזור הפוקלי הטיפוסי של המחלה בשלד, אינו מוסבר על ידי מוטציה גנטית.

החשוד העיקרי: זיהום וירלי, על ידי Measles Virus או Respiratory Syncytial Virus
חשד זה נתמך על ידי מציאת גופיפי הסגר באוסטאוקלסטים החולים העושים תגובה צולבת עם נוגדנים לחלבונים נוקלאוקפסידים, וכן על ידי מציאת mRNA של הוירוס בשיעור גבוה באוסטאוקלסטים של חולים.
אולם הפיזור הגאוגרפי של המחלה אינו תואם את הפיזור הגיאוגרפי של הוירוס, וגם קבוצת הגיל הנפגעת במחלה (נראה בעיקר בבני 50 ומעלה), שונה מזו החשופה לזיהום ב Measles virus  - בעיקר ילדים

3. 6-LI
פקטור אחר שנקשר למחלה הינו IL-6, אם כי לא ברור אם יש לו תפקיד בגרימת המחלה או כמרקר.
ציטוקין זה מופרש בכמויות אדירות מאוסטאוקלסטים של חולים, והוא ידוע כמשרה יצירת אוסטאוקלסטים.

טיפול
מטרות:
מטרות
אין ריפוי למחלה והטיפול הינו סימפטומטי בלבד:
מטרתו לשלוט על כאבים, למנוע שברים, להקטין דימומים לפני ניתוח בעצם עם פג'ט, ולעצור התקדמות המחלה בעצמות נושאות משקל ובגולגולת.
תחת הטיפול ניתן לראות ירידה במרקרים הביוכימיים, שיפור במיפוי עצמות ולפעמים אפילו ריפוי נגע אוסטאוליטי וחזרת המבנה התקין של העצם. 

אינדיקציות להתחלת טיפול:

1. סימפטומים
2. דפורמציות העלולות לגרום לחסר נוירולוגי או שבר
3. ירידה בשמיעה (אינו מגיב טוב לטיפול)
4. חולים המועמדים לניתוח גרמי

הטיפול:
קלציטונין
ניתן בהזרקה תת-עורית. מעכב ספיגת עצם ואוסטאוקלסטוגנזיס. תופעות הלוואי השכיחות הינן בחילות והופעת סומק בפנים (flushing). היווה בעבר את טיפול הבחירה אך בעקבות הופעת הביספוספונטים כמעט ויצא משימוש בחולים אלו. למרות שמכניס את החולים לרמיסיה קלינית ומעבדתית, בד"כ מופיעה התלקחות המחלה זמן קצר לאחר הפסקת הטיפול. בנוסף עד 20% מפתחים עמידות לקלציטונין עם נוגדנים חיוביים.

ביספוספונטים:
אנלוגים סינטטים של פירופוספט אינאורגני אשר אינם עוברים פירוק וזמן מחצית החיים שלהם נמדד בשנים.  נדבקים לאזורים שעברו מינרליזציה. נאכלים על ידי אוסטאוקלסטים ומעכביםאותם. 5 תכשירים של ביפוספונטים אושרו על ידי ה FDA לטיפול ב PD. מאחר ואתידרונט עלול לגרום לאוסטאומלציה יש להימנע ממנו בחולים עם נגעים אוסטאוליתים בעצמות נושאות משקל.
אלנדרונט וריזדרונט פוטנטים יותר משאר התכשירים לעיכוב שחלוף העצם ולקבלת תגובה מהירה מלאה וממושכת. השיפור במרקרים הביוכימים נצפה עד 6-18 חודש לאחר קורס בודד [להלן].
מתן דרך הוריד של פמידרונט מיועד למי שלא יכול לסבול את הטפול הפומי בגלל ת"ל גסטרואינטסטינליות, אך עלול לגרום לסימפטומים flu-like. משמש גם להפחתת הוסקולריות בלזיות של חולים לא מטופלים המועמדים לניתוח אורטופדי. רצוי לתת קלציום במהלך הטיפול במטרה למנוע היפוקלצמיה.

הופעת תכשירי הביספוספונטים שהינם יעילים ומעוטי תופעות לוואי העלתה שאלה לגבי התחלת טיפול כבר בשלבי מחלה מוקדמים. עדין אין מספיק מידע בכדי לתת מענה לשאלה זו וכיום אין המלצה למתן טיפול בחולים אלו.

פירוט התכשירים והמינונים:

 
Jouvenile Paget’s dis
זוהי צורה נדירה ביותר של המחלה, הינה תורשתית וקשורה בהופעת חרשות מוקדמת, שברים, ודפורמציות.

REFERENCES