האיגוד הישראלי לאנדוקרינולוגיה

     סקירות קליני      

 
14/09/06 1
כבד שומני שאינו נובע מצריכת אלכוהול - Non Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD)
מחלת הכבד השומני שאינו נובע משימוש באלכוהול, מחלה ישנה חדשה
 
שירה זלבר-שגיא, דיאטנית קלינית, פרופ' רן אורן- מנהל יחידת הכבד המכון למחלות דרכי העיכול והכבד, המרכז הרפואי ת"א ע"ש סוראסקי
 
 
מבוא

תופעת הכבד השומני שאינו נובע מצריכת אלכוהול Nonalcoholic Fatty Liver Disease- (NAFLD) ידועה מזה כ- 4 עשורים לפחות, אך בשנים האחרונות זוכה להתייחסות מחודשת לאור ההכרה בשכיחותה העצומה, העומדת על 20-30% ומהווה לפיכך את מחלת הכבד השכיחה ביותר בעולם המערבי. לאחרונה הסתבר באופן מפתיע כי כבד שומני, שנחשב שנים למצב שפיר, עלול להתקדם לדלקת ופיברוזיס (הצטלקות של רקמת הכבד) מצב הנקרא Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) ועד לשחמת הכבד, ולכן אף הוגדרה כמחלה.

מהו כבד שומני שאינו נובע מצריכת אלכוהול (NAFLD) ?

כבד שומני (Fatty liver) זוהי מחלה המאופיינת בהצטברות שומן בתאי הכבד החורגת מהכמות הנורמאלית (עד 5%), ומתרחשת כאשר מסיבות שונות כמות השומן הנכנסת לכבד עולה על כמות השומן היוצאת ממנו. סוג השומן העיקרי המצטבר בכבד הוא טריגליצרידים, אך לעיתים יש גם הצטברות של סוגי שומן אחרים כולל כולסטרול. הצטברות השומן, הנקראת סטאטוזיס (Steatosis), כשלעצמה אינה גורמת נזק משמעותי לכבד, אך בנוכחות דלקת ובהמשך פיברוזיס עלולה להתפתח מחלת כבד כרונית על סיבוכיה.
המעבר מהצטברות שומן בלבד לדלקת וצלקת חל בעקבות פעולתם המזיקה של רדיקלים חופשיים, המחמצנים את השומן העודף בכבד וגורמים בכך להפרשת חומרי דלקת הנקראים ציטוקינים. תוצרי החמצון של השומנים ביחד עם הציטוקינים מגרים את היווצרות הצלקת בכבד. מצב מתמשך כזה עלול להוביל להצטלקות קשה של הכבד, אשר בשלבים מתקדמים נקראת צירוזיס – זו שחמת הכבד.

המונח NAFLD כולל בתוכו את כל קשת חומרת המחלה, מכבד שומני טהור,דרך כבד שומני עם דלקת ובהמשך צלקת ועד שחמת הכבד, ואף התפתחות של סרטן הכבד, צורך בהשתלת כבד ותמותה.
ניתן לחלק NAFLD לשני סוגים:

א. ראשוני – קשור בהשמנה ומחלות נלוות כמו סוכרת מסוג 2 (סוכרת מבוגרים).

ב. שניוני – נגרם מתרופות מסוימות (כגון- טמוקסיפן וקורטיקוסטרואידים), מתהליכים כירורגיים מסוימים במערכת העיכול (כגון כריתת מעי נרחבת) , רעלים סביבתיים , Wilson’s disease , מחלות מעי דלקתיות. גם בדלקת נגיפית של הכבד מסוג C עלולים להיות שינויים בכבד הדומים לאלה הנראים ב- NAFLD.

סקירה זו תתמקד ב- NAFLD ראשוני. (NASH) Nonalcoholic Steatohepatitis

ב- 1980 כינו Ludwig ועמיתיו בשם NASH מצב בו נראית בביופסיית כבד תמונה דלקתית המתאימה למחלת כבד על רקע שתיית אלכוהול בנשים שמנות שהכחישו צריכת אלכוהול.
כאשר בנוסף לשומן נראים בביופסיית כבד גם דלקת וצלקת (פיברוזיס) , מוגדר המצב כ- (NASH) Non Alcoholic Steatohepatitis, הנחשבת כדרגה החמורה ביותר של NAFLD.
NASH הוכרה ב- 20 שנה האחרונות כמחלת כבד כרונית שכיחה וחשובה, העלולה להתפתח למחלת כבד כרונית על סיבוכיה.

מהם גורמי הסיכון ל- NAFLD
עודף משקל והשמנה, סוכרת, עודף שומנים בדם ובעיקר טריגליצרידים מעלים את הסיכון לחלות ב - NAFLD. הקשר בין גורמים אלו וכבד שומני הוא מצב הנקרא תנגודת לאינסולין. למעשה, כבד שומני, עודף משקל וסוכרת מהווים חלק ממכלול מחלות הנקראות יחדיו "סינדרום התנגודת לאינסולין".

הסינדרום כולל: השמנה, ובעיקר בהשמנה באזור הבטן (השמנה אבדומינלית או השמנת "תפוח"), סוכרת מסוג 2 או נטייה לסוכרת (גלוקוז מעל הנורמה, אך עדין מתחת לערכים הנחשבים לסוכרת), יתר לחץ דם, רמות גבוהות של כולסטרול וטריגליצרידים בדם, עם רמות נמוכות של הכולסטרול הטוב (HDL).

בתנגודת לאינסולין תאי הגוף אינם מגיבים לכמות הרגילה של האינסולין, המופרשת מן הלבלב, וכתוצאה מכך יש עליה ברמות הסוכר והשומנים בדם. עודפי השומן מן הדם מגיעים לכבד ומצטברים בתוכו.
כבד שומני שכיח באנשים בעלי עודף משקל או חולי סוכרת בשכיחות של פי 3-4 לעומת אנשים בעלי משקל תקין וללא סוכרת. יחד עם זאת, כבד שומני עלול להתפתח גם אצל אנשים שאינם מאופיינים בגורמי הסיכון שהוזכרו.

המצאות NAFLD ו- NASH

מהי שכיחות המחלה ?

על-פי מחקרים שנערכו במקומות שונים בעולם, שכיחות NAFLD באוכלוסייה הכללית היא 30%- 20% ואילו אצל בעלי עודף משקל עולה השכיחות ל- 50%-90% כתלות במידת עודף המשקל.
שכיחות NASH עומדת על 2%-3% באוכלוסייה הכללית ומגיעה ל- 25%- 40% בבעלי עודף משקל. מחלת הכבד השומני הנה מחלת הכבד הנפוצה ביותר בעולם המערבי, ושכיחותה צפויה אף לעלות עם העלייה בשכיחות ההשמנה. NAFLD הינה הסיבה השכיחה ביותר לרמות גבוהות של אנזימי כבד בבדיקת דם (ALT ו- AST).
NAFLD פוגעת בכל גיל, גזע או מין. רוב המקרים מתגלים בעשור החמישי והשישי לחיים.

כיצד בדיוק מתהווה NAFLD ?
כיצד תנגודת לאינסולין גורמת להיווצרות כבד שומני ?
הצטברות שומן בתאי הכבד (steatosis) נובעת מחוסר איזון בין כמות השומן הנקלטת על-ידי הכבד ובין כמות השומן היוצאת מן הכבד. כיום מקובלת תיאורית שני השלבים להסברת הפתוגנזה של NAFLD. השלב הראשון (first hit) מתחיל בתנגודת לאינסולין הכוללת עליה בפעילות Hormone Sensitive Lipase (HSL), הורמון הגורם לעליה בפרוק השומן (ליפוליזה) ברקמת השומן שיוצרת זרם מוגבר של חומצות שומן חופשיות לכבד. הכבד קולט את חומצות השומן, אך אינו יכול להיפטר מעודף השומן בקצב הנדרש על-ידי חמצונו לצורך הפקת אנרגיה או על ידי יצוא השומן בחזרה לדם ולרקמת השומן . נוסף לכך, תחת מצב של תנגודת לאינסולין הכבד עצמו מייצר כמות עודפת של שומן, המוסיף על השומן המצטבר בכבד.

בשלב השני (second hit) חלה העקה החמצונית, שנובעת מחמצון עודפי חומצות השומן החופשיות בתוך תאי הכבד. תוצרי החמצון מעודדים הפרשת חומרים מעודדי דלקת, דוגמת TNF-α, וכן משפעלים את ה- stellate cells, התאים בכבד האחראים על היווצרות הצלקת (פיברוזיס). השלב השני מוביל לצורה החמורה יותר של המחלה – NASH ועשוי להתקדם עד לשחמת הכבד בחלק קטן מן המקרים.
מנגנון הופעת NAFLD אינו ברור דיו, והשאלה המרכזית שאינה פתורה היא, מדוע בחלק מהמקרים מדובר רק בהצטברות שומן, ואילו חלק אחר יפתח גם דלקת ופיברוזיס.

לא על האינסולין לבדו - הורמונים נוספים המקשרים בין תנגודת לאינסולין לכבד שומני

אינסולין הוא ההורמון הנחקר ביותר בנושא הכבד השומני, אך בשנים האחרונות נמצא כי קיים מערך של הורמונים נוספים, הקשורים זה בזה ובאינסולין, וכולם משפיעים על היוצרות כבד שומני ועל התקדמות המחלה.
סקירה זו תתמקד בשנים מהם: לפטין, ואדיפונקטין.

לפטין
הורמון המופרש מרקמת השומן ובעיקר מרקמת השומן באזור הבטן, שזוהה באמצע שנות התשעים. ללפטין משפיע על ההיפותלמוס (האזור במוח האחראי על בקרת הרעב והשובע), שם הוא פועל לטובת איבוד משקל על –ידי דיכוי תחושת רעב והעלאת הוצאת האנרגיה של הגוף. רמות לפטין בדם נמצאות במתאם חיובי עם אחוז השומן בגוף.
כלומר, בבני אדם שמנים רמות לפטין מוגברות. כמו במקרה של האינסולין, קיימת בשמנים תופעה של תנגודת ללפטין.

מעבודות בבעלי חיים מסתבר כי ללפטין תפקיד פיסיולוגי נוסף מעבר לבקרת משקל והוא מניעת הצטברות שומן על נזקיה ברקמות שאינן רקמת שומן, כלומר מניעת "lipotoxicity" – "רעילות" עודפי השומן לרקמות שלא אמורות לאגור אותו. לפטין מונע הצטברות חומצות שומן על-ידי דיכוי הייצור שלהן ועידוד חמצונן.

במחקר נמצא כי רמות לפטין בדם גבוהות יותר בקרב חולי NASH לעומת ביקורות תואמות במין ובמשקל (תנגודת ללפטין), וכן לפטין נמצא קשור לחומרת הכבד השומני (ה- steatosis).
למרות הרושם כי ללפטין תפקיד חיובי בהקשר של מניעת כבד שומני, צריך לציין גם את תפקידיו השליליים לכאורה. לפטין ידוע גם כגורם המעודד דלקת והיווצרות צלקת, כלומר הוא עשוי דווקא לעודד את התקדמות המחלה ל- "second hit" .
מכאן, שתפקידו ב- NAFLD אינו פתור דיו ונותר לקבוע האם השפעתו חיובית או שלילית.

אדיפונקטין
אדיפונקטין הינו הורמון נוסף המופרש מרקמת השומן ופועל כנגד השמנה בעיקר על-ידי הגברת הוצאת אנרגיה. בנוסף הוא פועל למניעת סוכרת וסתימת עורקי הלב (אתרוסקלרוזיס).
בניגוד ללפטין, אדיפונקטין נמצא במתאם שלילי עם אחוז השומן בגוף. כלומר, בבני אדם שמנים רמות אדיפונקטין נמוכות יחסית. כמו כן, ירידה ברמות אדיפונקטין בדם קשורה בירידה ברגישות לאינסולין וברמות סוכר מוגברות בדם.
בכבד, אדיפונקטין מדכא ייצור סוכר (ובכך מסייע במניעת סוכרת) ומעכב הצטברות שומן. בנוסף לכך, לאדיפונקטין השפעה נוגדת דלקת (בניגוד ללפטין) על-ידי דיכוי גורם דלקת הנקרא TNF אלפא, הידוע כמעודד התקדמות מחלות כבד וביניהן כבד שומני.
בחולי NAFLD נמצאו רמות נמוכות יותר של אדיפונקטין בדם לעומת ביקורת תואמות בגיל, מין ומשקל. כמו כן בקרב חולי NAFLD, נמצא כי ככל שרמות אדיפונקטין נמוכות יותר כך יש הצטברות שומן חמורה יותר ודרגה גבוהה יותר של דלקת בכבד.

מאפיינים קליניים וביוכימיים של NAFLD

מה מרגיש החולה ?
לרוב החולים אין כל תסמין של מחלה והם אינם מודעים לה. לעיתים יש תחושת עייפות מוגברת או אי נוחות בצד הימני של הבטן.

כיצד ניתן לאבחן את המחלה ?
NAFLD מתגלה בדרך-כלל במקרה, בבדיקת דם עם רמות מוגברות של אנזימי כבד, (ALT ו- AST), אשר ערכים גבוהים שלהם בדם עשויים להעיד על נזק לתאי הכבד, או בהגדלה של הכבד (Hepatomegaly), המורגשת בבדיקה גופנית שמבצע הרופא. יחד עם זאת, לרבים מן החולים אנזימי כבד תקינים בבדיקת דם.
לאחר שלילת סיבות אחרות למחלת כבד כמו: נזק כבדי עקב נטילת תרופות מסויימות, מחלות נגיפיות של הכבד, צריכת אלכוהול מופרזת ומחלות כבד שונות נוספות, ימליץ הרופא על בדיקת אולטרסאונד בטן. באמצעות בדיקה פשוטה זו ניתן לבחון האם יש הצטברות שומן בכבד, (הנראית באולטרסאונד כ"כבד בהיר- לבן"). לעיתים כבד בהיר באולטרסאונד בטן הוא הסימן היחיד למחלה ללא עליה בדם של אנזימי כבד.
על מנת לדעת אם המחלה התפתחה לשלב של דלקת ו/ או הצטלקות של רקמת הכבד , יש לבצע ביופסיית כבד.

פרוגנוזה
מהלך התקדמות המחלה נבדק מספר מועט של מחקרים ולכן עדין אינו ברור דיו. על סמך הידע הקיים, נראה כי חלקם הגדול של החולים שנמצא אצלם שומן בלבד בביופסיית הכבד ייהנה ממהלך קל ושפיר יחסית, בעוד שאצל אחרים תחול התדרדרות לצלקת ולעיתים עד לשחמת הכבד ואף אי ספיקת כבד סופנית. התקדמות לצלקת (פיברוזיס) דווחה ב- 43% מחולי NASH, ולשחמת הכבד ב -26%. 2-3% עלולים להגיע לכשל כבדי. כ- 11% מחולי NASH , עלולים למות מסיבוכי מחלת הכבד. סוכרת הינה גורם סיכון להתקדמות הצלקת ולתמותה מוגברת מסיבוכי מחלת הכבד. יש מספר בודד של דיווחים על סרטן הכבד (hepatocellular carcinoma). השתלת כבד עשויה להידרש במקרה של שחמת שהתדרדרה לכשל כבדי או לסרטן הכבד.

מהו הטיפול בכבד שומני?
עיקר הטיפול מתמקד במניעה ובטיפול בגורמי הסיכון למחלה, כלומר: ירידה במשקל ופעילות גופנית המפחיתים תנגודת לאינסולין, הפחתת רמות השומנים בדם, איזון סוכרת קיימת או מניעת סוכרת שטרם פרצה.
הטיפול חשוב ביותר למניעת החמרת מצב הכבד, וכן למניעת סוכרת עתידית ומחלות לב. עד כה לא נמצא טיפול תרופתי שהוכח באופן חד משמעי במחקרים.

מהם עקרונות התזונה המתאימים ?
NAFLD יכול להשתפר או אף להיפתר עם ירידת משקל. מחקרים מצאו כי ירידה הדרגתית במשקל, בת חצי עד קילו בשבוע משפרת בדרך כלל ואף מנרמלת את רמות אנזימי הכבד בדם, עשויה להקטין את כמות השומן בכבד ואף לשפר את הדלקת והצלקת. בעבר נטו לחשוב כי צלקת (פיברוזיס) אינה מצב הפיך, אך עבודות חדשות מלמדות היא ניתנת לעיתים לשיפור באמצעות תזונה נכונה וירידת משקל. כבר בירידת משקל של 10% מן המשקל ההתחלתי, ניתן לראות שיפור ואף איזון רמות אנזימי הכבד בדם וירידה בכמות השומן בכבד. חשוב מאוד לציין כי, ירידה מהירה מידי במשקל, הנובעת מדיאטות דרסטיות, עשויה דווקא להחמיר את המחלה על-ידי עידוד היוצרות הדלקת והצלקת. השפעה פרדוקסלית זו עשויה להיגרם עקב עליה של חומצות שומן חופשיות בכבד, שנוצרות מפירוק השומן, ולפיכך הגברת הנזק החמצוני.
באופן כללי, מומלצת תכנית הרזייה המכוונת לירידה מתונה במשקל, מיעוט אכילת שומן רווי וסוכרים (כולל סוכר הפירות) וסיגול אורח חיים בריא הכולל תזונה מאוזנת ופעילות גופנית.
כמו כן, מומלץ להמעיט בצריכת אלכוהול כיוון שכבד שומני רגיש באופן מיוחד לנזקיו.
לסיכום, דרך הירידה במשקל מקבלת חשיבות מיוחדת כשהמדובר בכבד שומני. כמובן, שהדיאטה צריכה להתאים ספציפית לחולה תוך התחשבות במצבו הבריאותי הכולל עם התייחסות מיוחדת לשאר המחלות המאפיינות את סינדרום התנגודת לאינסולין .

טיפול תרופתי ב- NAFLD
עדין לא הוגדרה תרופת הבחירה שתמנע את התקדמות הדלקת והצלקת, ומציאתה מהווה אתגר לחוקרים רבים. היות ומנגנון המחלה מורכב משני שלבים, האחר הצטברות השומן והשני העקה החימצונית, הרי שהתרופות הבאות בחשבון הן אלה המסוגלות לפתור את 2 הבעיות, היינו להוריד הצטברות חומצות השומן בכבד ולהקטין את הנזק החמצוני.
מחקרים ראשוניים שכללו טיפול באורסוליט, בטאין, ויטמין E לבד או בשילוב עם ויטמין C , תרופות המשמשות להורדת שומני הדם (כמו פיבראטים) ותרופות המשמשות לטיפול בסוכרת (כמו מטפורמין) הראו בחלקם שיפור מסוים, אך התבססו על מספר קטן של חולים ולא תמיד כללו גם ביופסיית כבד בתום הטיפול, ולכן אינן מספיקים על-מנת לצאת בהמלצה טיפולית לכלל חולי ה- NAFLD .

סיכום
NAFLD הינה מחלת הכבד השכיחה ביותר בעולם המערבי. תנגודת לאינסולין ועקה חמצונית עומדים בבסיס הפתוגנזה. הכלי האבחנתי היעיל ביותר הינו ביופסית הכבד. הפרוגנוזה הטובה ביותר הינה כאשר בביופסיית כבד נראה שומן בלבד, אך גם מצב זה יכול להתקדם לדלקת וצלקת. עדין לא נמצא טיפול תרופתי מספק ל NAFLD.
ירידת משקל מתונה, הפחתת כמות השומן והסוכר בדיאטה בשילוב עם פעילות גופנית הינם הטיפול האידיאלי בינתיים. המחקר מתמקד במציאת תרופה יעילה למחלה.

כבד שומני בילדים
NAFLD ידוע כשכיח ביותר בעשור החמישי והשישי לחיים ונחשב בדרך כלל כמחלתם של גברים ונשים בוגרים.
אולם, כיום ברור כי כבד שומני נראה גם באוכלוסיית הילדים והמתבגרים. דיווח ראשון על NAFLD בילדים הופיע כבר בשנות השמונים, אך רק בשנתיים שלוש האחרונות NAFLD הוכרה כמחלת כבד חשובה ושכיחה יחסית בילדים. כידוע, מגיפת ההשמנה לא פסחה על אוכלוסיית הילדים והיא הביאה עמה את מחלות ההשמנה האופייניות לאוכלוסיה הבוגרת. מתוך נתוני סקרי הבריאות והתזונה של ארה"ב (NHANES) ניתן ללמוד על מימדי המגיפה בילדים: אחוז ההשמנה (מעל אחוזון 95 של BMI ) בילדים שילש עצמו מאמצע שנות השישים והגיע בשנים 1999-2000 ל- 15% . לאחרונה גוברים הדיווחים על הימצאות כבד שומני גם בילדים. בעוד שמקובל היה לחשוב כי מדובר במצב שפיר, הדיווחים כוללים תיאור של כבד שומני על כל קשת חומרתו, דהיינו: כבד שומני בלבד, כבד שומני ודלקת וכבד שומני עם דלקת וצלקת.
כיום ברור כי סיבוך כבדי של השמנת ילדים, שעשוי להחמיר ברבות השנים, הוא נושא מדאיג שמחייב מעקב וטיפול ביחד עם שאר סיבוכי השמנת ילדים כמו סוכרת ויתר לחץ דם.

תסמינים ואבחון
רוב הילדים אינם סובלים מתסמינים ומאובחנים הודות לאנזימי כבד מוגברים בבדיקת דם או כבד שומני שנראה באולטרסאונד באופן מיקרי. לעיתים מופיע כאב אבדומינלי או עייפות.
בעוד שבמבוגרים מתמקדים בשלב ראשון בשלילת צריכת אלכוהול מופרזת, הרי שבילדים שוקלים בעיקר מחלות מטבוליות או דלקתיות הגורמות לכבד שומני כגון: צליאק, מחלת מעי דלקתית, Wilson's disease , ציסטיק פיברוזיס ו- Galactosemia. כמו במבוגרים נשללת גם נטילת תרופות הפטוטוקסיות.

השכיחות המוערכת של כבד שומני בילדים וגורמי סיכון ידועים
באחד המחקרים נמצא כי שכיחות כבד שומני בקרב ילדי גן ותלמידי בית ספר בגילאי 4-12 שנים עומדת על 2.6 %. שכיחות גבוהה יותר נצפתה בבנים – 3.4% לעומת 1.8% בבנות. לעומת זאת, במחקרים אחרים על ילדים שמנים בלבד נמצאה שכיחות של 40%- 24%. עם העלייה במידת ההשמנה גדלה כמובן השכיחות.
גורמי הסיכון דומים לאלו של האוכלוסייה הבוגרת. ילדים עם NAFLD נוטים יותר לעודף משקל והשמנה ולרמות מוגברות בדם של טריגליצרידים ואינסולין.

טיפול
בילדים, כמו בבוגרים, אין עדין מענה תרופתי ספציפי לכבד שומני, ועיקר הטיפול מתמקד בכלכלה דלת שומן רווי וסוכר לסוגיו, המעוצבת בהתאם לצרכי הילד על-מנת לאפשר את מיצוי מלא פוטנציאל הגדילה.

סיכום:
NAFLD הינו סיבוך חשוב של השמנת ילדים העלול להתקדם למחלת כבד כרונית עם השנים. שכיחותו גבוהה בילדים שמנים וצפויה לעלות עם העלייה בשכיחות השמנה וסוכרת מסוג 2 בילדים. אף כי הצטברות שומן בכבד עשויה להיות שפירה, NASH המתחיל בילדות עלול להתקדם עם השנים למחלת כבד חמורה בחלק קטן מן המקרים. נתונים אלה מחזקים את חשיבות הטיפול התזונתי המוקדם בילדים שמנים ועידוד לאורח חיים פעיל למניעת סיבוכי השמנה בהווה ובעתיד, ומדגישים את הצורך בפעילות מניעתית לצמצום מימדי ההשמנה באוכלוסייה.
 
   
האיגוד הישראלי לאנדוקרינולוגיה
האיגוד הישראלי לאנדוקרינולוגיה
עיצוב ובנייה: www.significast.co.il
דף הבית דף הבית מי אנחנו מי אנחנו תקנון תקנון חברי האיגוד חברי האיגוד חברי הועד ועד ומערכת האתר רשימת מחלקות ומעבדות מחלקות ומעבדות הרשמה לאתר האגודה הרשמה צור קשר צור קשר