הכבד השומני-
nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) מתאר מצב שמתאפיין בעיקר בשקיעה משמעותית של שומן בתוך ההפטוציטים של הכבד באנשים שאין להם רקע של שתיית אלכוהול. מדובר בטווח רחב של דרגות פגיעה כבדית: צורות קלות שבהן יש הסננה שומנית בלבד, פגיעה משולבת שכוללת הסננה שומנית ונזק הפטוצלולארי (nonalcoholic steatohepatitis- (NASH, והצורה הקשה ביותר שכוללת שחמת ואי-ספיקת כבדית. עבודות שונות מצביעות על כך ש- NAFLD היא הסיבה השכיחה ביותר לפגיעה כרונית בכבד בארצות המערב ובישראל והשכיחות היא במתאם גבוה עם שכיחות עודף משקל והשמנה (1,2).
ב-1980 תיאר Ledwig חולים ללא רקע של שתיית אלכוהול שבהם נמצאה פגיעה כבדית דומה מאד לפגיעה האפיינית לאלכוהול (3). אבל רק אחרי למעלה מעשור החלו להכיר בחשיבות הפגיעה הזו ובקשר שבינה לבין עמידות מוגברת לאינסולין והתסמונת המטבולית. מחקר שלנו שפורסם ב- 1998, היה אחד מהמחקרים הראשונים שהראו שכבד שומני הוא חלק מתיסמונת העמידות לאינסולין (4). בעבודה זו נבדקו אנשים עם NAFLD ובמסגרת העיבוד המטבולי נמצאה סוכרת אצל 44% מהנבדקים (במקרים רבים הסוכרת לא אובחנה קודם לכן), ל-29% היה אי-סבילות לגלוקוז ולעוד 17% הייתה עדות ל-insulin resistance למרות רמות גלוקוז תקינות. מרבית האנשים סבלו גם מהשמנה ביטנית ומדיסליפידמיה אופיינית לסינדרום המטבולי שכוללת רמה גבוהה של טריגליצרידים ורמה נמוכה של HDL cholesterol.
אפידמיולוגיה
העליה המדאיגה בשכיחות השמנה, סוכרת והסינדרום המטבולי מסבירה מדוע NAFLD הפכה להיות הסיבה השכיחה ביותר למחלת כבד כרונית בארצות רבות כולל ישראל.
הערכה מדויקת של שכיחות NAFLD קשה משום שאין אחידות בקריטריונים האבחנתיים בעבודות השונות. חלק מהעבודות מתבססות על הפרעה באנזימי כבד (לאחר שנשללו סיבות אחרות לפגיעה כבדית), חלק על הדגמת הסננה שומנית בבדיקת אולטרהסאונד של הכבד, וחלק מעבודות על תוצאות ביופסיית כבד (5-8). ביופסיית כבד היא הבדיקה האמינה ביותר, אך לאור העובדה שהיא דורשת מבצע מנוסה והסיכון הקיים בביצוע הפרוצדורה (סיכון נמוך אך מרתיע רבים), היא איננה נעשת באופן שיגרתי. בבדיקות סקר של אוכלוסיות שונות המתבססות על הדגמת הפרעה באנזימי כבד, הראו שכיחות בין 3%-23%. עבודות שמתבססות על בדיקת אולטרהסאונד, מראות שכיחות גבוהה של הסננה שומנית: 16% בנבדקים רזים ועד 70% בנבדקים שמנים. בעבודות שבוצעו באנשים שנפטרו מסיבות אחרות ונבחנה בהן ההיסטולוגיה של הכבד, השכיחות של NAFLD הייתה 16%-24% והצורה הקשה יותר- NASH נמצאה בשני אחוזים.
NAFLD קיימת גם בילדים הסובלים מהשמנה אך השכיחות הולכת ועולה עם הגיל: משכיחות של כשני אחוזים בילדים לכרבע מהאוכלוסיה בעשורים החמישי והשישי לחיים. השכיחות דומה בגברים ובנשים. קיימת שכיחות יתר של NAFLD במשפחות מסוימות וממצא זה מרמז על קיום גורמים תורשתיים.
גורמי סיכון
השמנה: אין ספק שהשמנה היא גורם סיכון מרכזי ל-NAFLD.
BMI מעל
ל- 30 ק"ג/מ
2 נמצא בלמעלה משני שליש מהאנשים עם
(9) NAFLD. כמעט
כל הילדים שבהם נמצא NAFLD הם שמנים. בעבודה שמבוסת על נתיחות לאחר המוות, נמצא
NAFLD בכשלושה רבעים מהאנשים שסבלו מהשמנה ול-18% מהם היה
(10) NASH. צורת ההשמנה
הטיפוסית באנשים עם NAFLD היא השמנה ביטנית. במחקר שנעשה בארה"ב נמצא שבאנשים שלא
צרכו אלכוהול, שחמת שהביאה לאישפוז או אף למוות הייתה שכיחה פי 4 באנשים עם עודף
משקל או השמנה, לעומת אנשים עם משקל תקין (11).
סוכרת סוג 2: שכיחות סוכרת סוג 2 היא גבוהה בקרב חולי NAFLD ומגיעה לכשליש מהחולים (4,12). נוסף על כך, בקרב חולים עם NAFLD, סוכרת מהווה גורם סיכון בלתי תלוי לפגיעה כיבדית קשה ושחמת של הכבד. בעבודה שבה בוצע אולטרהסאונד של כבד בחולים עם סוכרת נמצאה אצל כרבע מהנבדקים הסננה שומנית (13).
דיסליפידמיה: הפגיעה השכיחה בפרופיל הליפידים ב-NAFLD היא עליה ברמת טריגליצרידים וירידה ברמות
(3 ,4, 14, 15) HDL cholesterol. פרופיל ליפידים זה הוא הפרופיל האופייני לתיסמונת המטבולית שקשורה לעמידות מוגברת לאינסולין (16). היפרטריגליצרידמיה אף נמצאה כמנבאת פיברוזיס (14, 15).
התיסמונת המטבולית: כפי שניתן לראות, בקרב חולי NAFLD יש שכיחות גבוהה של מרכיבי התיסמונת המטבולית: השמנה ביטנית, דיסליפידמיה אופיינית, וסוכרת סוג 2 (16). נתונים מהמחקר האפידמיולוגי הגדול והמתמשך באוכלוסיה האמרקאית (NHANES) הראו של- 7% מהאנשים עם תיסמונת מטבולית יש הפרעה בתיפקודי כבד ללא עדות לאטיולוגיה אחרת של מחלת כבד (17). מאחר והתיסמונת המטבולית קשורה למצב של תינגודת יתר לאינסולין, הקשר האפידמיולוגי הנ"ל, מצביע על כך שעמידות יתר לאינסולין ממלאת תפקיד בפתוגנזה של NAFLD.
הפתוגנזה של NAFLD
עדויות רבות שהצטברו בשנים האחרונות מראות שמצב של תינגודת יתר לאינסולין insulin resistance (IR) ממלא מרכיב מרכזי בהתפתחות NAFLD ולהפך, קיום NAFLD מעיד על מצב של
(18,4) IR. תינגודת יתר לאינסולין מוגדרת כפגיעה ביכולת של רקמות מטרה להגיב באופן תקין לאינסולין. אחד מהביטויים של מצב זה הוא אי-יכולת של אינסולין לעכב את תהליך הליפולזה ברקמת שומן פריפרית. עליה בחומצות שומן חופשיות
free fatty acids (FFA) גורמת לשקיעת שומן ברקמות כגון שריר, לבלב וכבד.
הצטברות טריגליצרידים בתוך ההפטוציטים היא השלב הראשון וההכרחי בהתפתחות NAFLD. ישנן כמה סיבות להצטברות זו: הגעה של כמות גדולה של FFA לכבד כתוצאה מפירוק רקמת השומן הפריפרית, ליפוגנזיס תוך-כבדי, קטבוליזם מופחת תוך-תאי של ליפופרוטאינים והפרשה מופחתת של טריגליצרידים מהכבד כ-
(19) very low density lipoproteins (VLDL) . תינגודת מוגברת לאינסולין והיפרגליקמיה מגבירים את כל התהליכים הנ"ל.
גם מצבים אחרים שבהם ישנן הפרעות בתהליכים שהוזכרו יכולים להגביר את הסטאטוזיס למשל מוטציות ב-
microsomal triglyceride transfer protein (MTTP) שמשתתף בהפרשת VLDL מהכבד (20).
באנשים רזים, חומצות שומן חופשיות שמגיעות מהפריפריה עוברים β אוקסידציה על מנת לשמש כמקור אנרגיה.
באנשים שמנים או אנשים עם IR שבהם יש עודף של FFA שמגיע לכבד, חלק מ- FFA עובר β אוקסידציה במיטוכונדריה וחלק עוברים מטבוליזם במסלולים אחרים במיקרוסומים ובמערכת ציטוכרום
450P (CYP).
המטבוליזם של FFA במסלולים אלו מגביר את העקה החימצונית וגורם לנזק מיטוכנדריאלי
(21).
מקובל לחלק את התפתחות NASH לשני שלבים: השלב הראשון הנקרא first hit כולל הצטברות שומן בהפטוציטים והשלב השני second hit שבו יש התקדמות לשלב מתקדם יותר של NASH עם התפתחות של פיברוזיס. בשלב השני יש הגברת הנזק הכבדי על-ידי גורמים שונים כגון: עקה חימצונית, מתווכים דלקתיים כציטוקינים ואדיפוקינים, טוקסינים, ברזל, חיידקי המעי ועוד (22). חושבים שמצב של עמידות יתר לאינסולין תורם גם להתפתחות השלב השני ולהיווצרות פיברוזיס. במצב זה יש הגברה של חימצון FFA על-ידי CYP2E1 ויצירת תוצרי חימצון פעילים, פראוקסידציה של שומנים ואולי גם הגברת יצור קולגן. בחולים עם NASH מוצאים גם תיפקוד ירוד של המיטוכנדריה שבהם נעשה מירב תהליך ה- β אוקסידציה. פגיעה זו יכולה להיות קשורה בין היתר בעליה ברמות tumor necrosis factor (TNF)-α שהוא ציטוקין המופרש מרקמת שומן, בעיקר ריקמת שומן ויסצרלית, ורמתו עולה במצבים של השמנה ותינגודת יתר לאינסולין (23).
התמונה הקלינית של NAFLD
חלק גדול מהחולים עם NAFLD אינם מדווחים על תסמינים קליניים או מדווחים על תסמינים בלתי ספציפיים כעייפות. כמחצית מתלוננים על אי-נוחות או כאב בבטן ימנית עליונה (24). לכן, בחלק גדול מהמקרים, האבחנה נעשת בעיקבות בדיקות דם שיגרתיות או במסגרת בדיקת אולטרהסאונד של הבטן. בבדיקה הגופנית שכיח למצוא השמנה ביטנית ובכמחצית מהחולים קיימת הגדלת כבד.
בדיקות מעבדה: באופן טיפוסי ניתן למצוא עליה קלה-בינונית של תיפקודי כבד ו היחס בין ALT ל- AST הוא מעל ל- 1 (4). יחס של פחות מ- 1 יכול להעיד על התפתחות פיברוזיס. יחד עם זאת חשוב לציין שישנם חולים עם NAFLD אפילו בדרגה מתקדמת שכוללת פיברוזיס ושחמת, שאין להם הפרעה בתיפקודי כבד (25). שכיח גם למצוא עליה באנזימי כבד אחרים כפוספטזה אלקלית ו- gamma glutamyl transferase. נוגדנים עצמיים יכולים להמצא בכרבע מהחולים וקיומם יכול לגרום לקושי באבחנה המבדלת בין NAFLD ומחלת כבד אוטואימונית. קיום ממצאים של השמנה ביטנית, דיסליפידמיה האופיינית לתיסמונת המטבולית, סוכרת או היפרגליקמיה ורמות גבוהות של אינסולין בצום (ממצא המצביע על קיום תינגודת יתר לאינסולין), מסייע לאבחנה של . NAFLD לעומת זאת, העדר של ממצאים אלו מחשיד שמדובר במחלת כבד על רקע גורם אחר. בכל מקרה האבחנה של NAFLD מחייבת שלילת אטיולוגיות נוספות ולכן יש להקפיד על לקיחת אנמנזה מקיפה הכוללת צריכת אלכוהול ותרופות הפטוטוקסיות ובדיקות סרולוגיות לשלילת מחלות כגון דלקת כבד נגיפית,
מחלת וילסון, המוכרומטוזיס וחסר של אלפה-1 אנטיטריפסין.
הדמיה: בדיקת ההדמיה השכיחה ביותר בשימוש היא בדיקת האולטרהסאונד. זו היא בדיקה זולה וזמינה יחסית היכולה להדגים קיום של הסננה שומנית משמעותית (מעל ל- 30%). בבדיקה ניתן לראות מרקם היפראקוגני וטישטוש של כלי-דם. הרגישות של השיטה היא בסביבות 80% וספציפיות מעל 80% (26). חסרונות השיטה הם חוסר היכולת לאבחן פגיעה קשה יותר (NASH או פיברוזיס) וחוסר הרגישות לאבחן דרגות קלות של הסננה, מתחת 30%.
בדיקת CT ללא חומר ניגוד היא גם כן בדיקה יעילה לאבחנת הסננה שומנית עם רגישות של 86% וספציפיות של 87% (27). בדיקת CT עדיפה במצבים שבהם מדובר בהסננה שומנית פוקלית ולא דיפוזית.
ביופסית כבד: ביופסית כבד היא הבדיקה האמינה והטובה ביותר לאיבחון NAFLD ולשלילת אטיולוגיות אחרות לפגיעה כיבדית. ביופסית כבד, בניגוד לבדיקות הדמיה, מאפשרת גם קבלת מידע על סוג ודרגת הפגיעה (קיום ודרגת חומרה של ממצאים דלקתיים ופיברוזיס). מידע זה הוא בעל חשיבות גדולה בקביעת הפרוגנזה של המחלה.
יחד עם זאת חשוב לזכור שבדיקה זו מחייבת מבצע מנוסה, מעבדה פתלוגית אמינה וכרוכה בסיכון קטן של סיבוכים כולל תמותה. לאור נתונים אלו קיים ויכוח בספרות לגבי השאלה: באילו חולים יש לבצע ביופסיית כבד. המצדדים בביצוע ביופסיה מסתמכים על נתונים שמראים שבכ- 10% מהחולים עם אבחנה משוערת של NAFLD, הביופסיה מביאה לשינוי האבחנה ובכשליש הביופסיה מראה קיום דרגה משמעותית של פיברוזיס, ממצא המעיד על פרוגנזה רעה יחסית (28). המתנגדים לביצוע ביופסית כבד כבדיקה שגרתית (במצבים שבהם האבחנה של NAFLD נעשת בסבירות גבוהה), מצביעים על העדר טיפול תרופתי יעיל מוכח ועל הסיכון הכרוך בבדיקה.
ההיסטולוגיה הטיפוסית של הכבד ב-NAFLD כוללת בראש ובראשונה הסננה שומנית שהיא לרוב מקרווסיקולרית (הסננה מיקרווסיקולרית מציינת פגיעה קשה יותר או מצביעה על אטיולוגיות אחרות כגון אלכוהול או נזק תרופתי). בשלבים מתקדמים יותר יש שינויים המצביעים על נזק להפטוציטים (כגון ballooning, Mallory's hyaline), ותסנין דלקתי לובולרי. בשלב מתקדם יותר יש פיברוזיס שמתחיל ברווחים הפרי-סינוסוידלים בתוך האוניות. על-סמך הממצאים בביופסיה ניתן לחלק את המחלה לארבעה שלבים בדרגת חומרה עולה.
מהלך
בגלל חוסר האחידות בקביעת האבחנה של NAFLD והעדר נתונים היסטולוגיים עוקבים, המהלך הטבעי של המחלה עדיין איננו ברור. גם באותן עבודות שבהן בוצע ביופסיות חוזרות יש שונות רבה. בממוצע בכחמישית מכלל החולים יש התקדמות הפיברוזיס ושיעור דומה מתקדם לשחמת תוך 5-7 שנים. להערכת הפרוגנזה יש צורך בנתונים היסטולוגיים. בחולים שבהם יש ממצאים של דרגה מס' 1 (סטאטוזיס בלבד) הסיכוי לפתח שחמת של הכבד הוא פחות מ- 5% במעקב של למעלה מעשר שנים, לעומת סיכון של 21%-28% בחולים עם ממצאים של שלב 3 ו-4 (29).
יחד עם זאת יש לזכור שחולים העוברים ביופסית כבד מהוים תת-קבוצה סלקטיבית ואינם מייצגים את כלל החולים עם NAFLD. בחולים שמפתחים שחמת, הפרוגנזה רעה עם התפתחות של סיבוכי שחמת, קרצינומה הפטוצלולרית ותמותה בכרבע עד שליש מהחולים (30).
מבחינה קלינית,מחקרים שונים מצאו מס' מנבאים של פיברוזיס כגון: מין (נשים), גיל
מעל 45 שנה, סוכרת,יחס
ALT, 1 < ALT/AST מעל פי 2 מהנורמה.
טיפול
מספר עבודות שהכילו כל אחת מספר עשרות משתתפים הראו שירידה במשקל בחולים עם NAFLD גרמה לשיפור הן באנזימי הכבד והן בהיסטולוגיה הכבדית (32, 31). השיפור הכבדי שנצפה היה במקביל לשיפור המטבולי, תצפית שתומכת בכך שהפרעות מטבוליות הקשורות לתינגודת יתר לאינסולין הן הבסיס להתפתחות NAFLD. גם במרבית העבודות שבהן עקבו אחרי חולים שעברו ניתוחים בריאטריים וירדו משמעותית במשקל, ראו שיפור באנזימי הכבד ובממצאים ההיסטולוגיים הכבדיים (33, 34). יחד עם זאת, יש לציין שירידה דרסטית במשקל יכולה לעיתים לגרום להחמרה של התהלך הדלקתי כפי שהראתה עבודה שבה נבדקה תת-קבוצה של אנשים שירדו בממוצע 32 ק"ג ממשקלם (35). יתכן וההרעה באותם חולים היא כתוצאה ממוביליזציה מסיבית של חומצות שומן ממאגרים ויסצרליים לכבד.
טיפולים תרופתיים שונים נבדקו בשנים האחרונות בחולים עם NAFLD. טיפולים אלו כוללים את התרופה מעכבת הליפאז orlistat (קסניקל). מחקר מבוקר שבוצע במרכז הרפואי סוראסקי כלל 52 חולים עם NAFLD שחולקו בצורה אקרעית לקבוצה שטופלה בקסניקל ולקבוצה שטופלה באינבו. כאשר ניתחו את התוצאות של 44 חולים שסיימו את המחקר, נמצאה בקבוצת האורליסטט ירידה משמעותית ברמת ALT וכן ירידה משמעותית בסטאטוזיס ע"פ בדיקת אולטרהסאונד (36).
תרופות שמשפרות את הרגישות לאינסולין (insulin sensitizing agents) עשויות באופן תאורטי להיות בעלות השפעה חיובית על NAFLD. ענין מיוחד יש בקבוצת התרופות activated receptor (PPAR) agonist- gamma-proliferator-peroxisome (גליטזונים). לקבוצה זו יש השפעה על פיזור מחודש של השומן בגוף עם ירידה בתכולתו ברקמות שריר וכבד והתרכזותו ברקמת השומן. לגליטזונים גם השפעה על רמות ציטוקינים כאדיפונקטין ו-TNF-α . יחד עם זאת יש לציין שתופעות הלוואי של הגליטזונים כוללות עליה במשקל ושהתרופה הראשונה שנכנסה לשוק התרופות ה- troglitazone , הוצאה ממנו לאחר פרק זמן קצר בגלל הפטוטוקסיות ניכרת.
מספר עבודות קטנות שבהן נבדקה השפעת pioglitazone ו- rosiglitazone הראו במרבית החולים, שיפור משמעותי באנזימי הכבד ובהיסטולוגיה הכבדית אך גם עליה במשקל. לאחר הפסקת הטיפול נצפתה עליה חוזרת של תיפקודי הכבד. התרופה הותיקה מטפורמין היא גם כן בעלת פוטנציאל להוות טיפול ב- NAFLD. למטפורמין גם יתרון בכך שאיננה גורמת לעליה במשקל. במספר עבודות קטנות בחולי NAFLD שטופלו במטפורמין נצפה בחלק מהמחקרים שיפור באנזימי הכבד עם שיפור גבולי בלבד במדדים היסטולוגיים (38,37). גם בעבודה קטנה שלנו שכללה 7 חולים עם NAFLD נצפתה ירידה משמעותית באנזימי כבד עם טיפול במטפורמין, אך לא בוצעה ביופסיית כבד חוזרת.
טיפולים תרופתיים אחרים שנוסו כוללים: אנטיאוקסידנטים כויטמין E, תרופות להורדת שומני הדם, וחומצת המרה אורסודיאוקסיכולית. למרות הענין שיש בעבודות אלו, חסרונן בדומה למה שתואר קודם לכן הוא שהן כוללות כל אחת מספר קטן של משתתפים, רובן אינן מבוקרות, רק בחלק מהן נעשתה ביופסית כבד חוזרת ותקופת המעקב קצרה. לאור זאת לא גובשו עדיין קוי הנחיה ברורים לשימוש בטיפול תרופתי בחולי NAFLD.
לסיכום: NAFLD הוא מצב שכיח ביותר ומהווה את הסיבה העיקרית להפרעה בתיפקודי הכבד באוכלוסיה. תינגודת יתר לאינסולין מהווה גורם מרכזי בהתפתחות המחלה ולכן יש לצפות לעליה נוספת בשכיחות NAFLD במקביל לעליה בשכיחות השמנה, התיסמונת המטבולית וסוכרת. ירידה במשקל בשילוב עם הגברת פעילות גופנית מהווים טיפול יעיל ומוכח היכול אף לגרום להעלמות הפגיעה הכבדית בחולים שבהם מדובר בשלבים מוקדמים של מחלה, טיפול זה חשוב גם לאור העובדה שמרבית החולים סובלים מתיסמונת מטבולית וסוכרת. לגבי טיפולים תרופתיים, יש צורך במחקרים נוספים מבוקרים שיכללו מספר גדול יותר של נבדקים עם תקופת מעקב ארוכה יחסית על-מנת לקבוע את יעילות ובטיחות התרופות השונות וההתויות לשימוש בהן.
דף הבית 
