מחלת Graves הינה הגורם השכיח ביותר להיפרתירואידזם בהריון. שכיחותה כ- 0.2% מכלל ההריונות.
השפעת הריון על בלוטת המגן
בהריון תקין מתרחשים מספר שינויים בבלוטת התריס. ישנה עליה ברמת TBG בגלל אפקט אסטרוגן המשרה האטה בפינוי הכבדי. לכן, רמות של סך T4 ו- T3 עולות.
רמת היוד בדם האימהי יורדת בגלל מעבר יוד לעובר וגם בשל עליה בפינוי הכלייתי, דבר שגורם לעליה משמעותית בנפח בלוטת התריס בכ- 15% מהנשים. לכן דרישה יומית מומלצת של יוד באשה ההרה היא 200 מיקרוגרם, לעומת 50 מיקרו באישה שאינה בהריון.
בשליש הראשון של ההריון יש עלייה חדה ברמת HCG שלייתי. הורמון זה בעל אפקט-מפעיל בעוצמה נמוכה של רצפטור ל-TSH. הריכוז הגבוה בדם בתקופה זו גורם להפעלת הרצפטור ל-TSH ולכן לקראת סוף השלישי הראשון יש ירידה ברמת TSH. דיכוי בולט יותר של TSH נתן לראות בהריונות מרובי עוברים. במצבים אלו ברור נוסף של רמת T4 חופשי ורמת T3 חופשי [מתבצע במעבדות מכבי שירותי בריאות ובחלק ממעבדות שירותי בריאות כללית], יעזור באבחנה בין מצב פיזיולוגי לבין מצב של היפרתירואידיזם.

צורך באבחנה ושלילה של היפרתירואידיזים עולה לעתים היות שסימפטומים של מטבוליזם מוגבר מופיעים באופן רגיל בזמן הריון [דפיקות לב, אי שקט, חוסר סבילות לחום והגדלה פזיולוגית של בלוטת המגן].

אבחנה מבדלת של היפרתירואידיזם בהריון:
95% ממקרי ההפרטירואידזם בהריון הם כתוצאה ממחלת Graves. עם זאת יש לזכור שקיימת אבחנה מבדלת: אדנומה טוקסית, גויטר רב קשרי טוקסי, תירואידיטיס תת-חריפה, מחלה טרופובלסטית בהריון, אדנומה מפרישה TSH ועוד.
הכלים שעומדים לרשותנו במצב שאינו הריוני כגון סימנים אופייניים ל- Graves אופטלמופטיה ודרמופטיה – נדירים בזמן הריון. מיפוי בלוטת מגן אסור בהריון ולכן יש צורך לעיתים להגיע לאבחנה של מחלת Graves על ידי מדידה של נוכחות נוגדנים נגד הרצפטור של
TSH =(TSH receptor antibodies).

קיימים שני סוגי נוגדנים:
נוגדנים מפעילי רצפטור- TSH receptor stimulating (TSAb)
או Thyroid stimulating antibodies (TSI)
נוגדנים חוסמי רצפטור- TSH blocking (TBAb) antibodies
או Thyroid binding inhibitory immunoglobulins (TBII)
* פרק על שיטות מדידה של נוגדנים אלו ומידע על מעבדה המבצעת זאת בארץ בהמשך.

השפעת ההריון על המחלה:
בדומה למחלות אוטואימוניות אחרות, קיימת תנודתיות בפעילות המחלה במהלך ההריון, כאשר החמרה נצפית בשליש הראשון להריון* עם שיפור הדרגתי בהמשך ההריון והתלקחות נוספת לאחר הלידה.
יתכנו שלושה מצבים קליניים של מהלך המחלה בהריון.
1.אישה עם מחלה יציבה תחת טיפול ב - Thionamides, המפתחת החמרה בשליש הראשון להריון 2.אישה הנמצאת ברמיסיה מפתחת התלקחות של המחלה.
3.אישה ללא רקע של מחלת תירואיד מאובחנת עם מחלת Graves לראשונה בהריון.
*מתבסס על עבודה קלינית משנת 1982 בעבודה נצפתה עליה קלה באינדקסים של T3 ו- T4 בשליש ראשון של ההריון לא נבדקה רמה של נוגדנים נגד רצפטור ל-(1)TSH.

השפעת המחלה על ההריון:
ככל שהמחלה מאוזנת יותר הסיכון לסיבוכים יורד. ישנם דיווחים על עליה בשכיחות הפלות ספונטניות. הסיכון ללידה מוקדמת בנשים לא מאוזנות הנו גבוה (88%) יחסית לנשים עם איזון חלקי (25%) ונשים מאוזנות היטב (8%) (2).
הסיכון לפתח preeclampsia הנו פי 2 בנשים לא מאוזנות לעומת נשים מאוזנות היטב. כמו כן ישנה עליה בסיכון לאי ספיקת לב בהריון.

השפעת המחלה על העובר והילוד:
בלוטת התריס העוברית מתחילה לרכז יוד משבוע 10 ביעילות גבוהה יותר מאשר בלוטת התריס האימהית, ומתחילה להגיב ל- TSH ול- TSH receptor antibodies סביב שבוע 20 להריון. רמות TSH, T4 ו- T3 חופשיים עולות במהלך הגדילה העוברית ומגיעות בשבוע 36 להריון לרמות דומות לאלו שבמבוגר (3).
הורמון T4 אימהי עובר את מחסום השליה בכמויות זעירות אך נחוצות להתפתחות העובר, TSH אינו עובר את השליה בכלל. נוגדנים, עוברים את מחסום השליה באופן חופשי (4).
במחלת Graves הנוגדנים TSH receptor antibodies עוברים את מחסום השליה, מגרים את בלוטת התריס העוברית ויכולים לגרום להיפרטירואידזם עוברי שיכול להתבטא בטכיקרדיה עוברית ממושכת (מעל 160 פעימות לדקה), גויטר עוברי, הפטוספלנומגליה, קרניוסינוסטוזיס, הדרופס שאינו עקב תגובה חיסונית [Non immune hydrops fetalis], וסיבוכי פגות כתוצאה מלידה מוקדמת.
בנוסף לזה, הסיכון למות עוברי תוך-רחמי גבוה בנשים ללא טיפול (50%) לעומת נשים עם איזון חלקי (16%) ונשים מאוזנות היטב (0%), (2).
בילודים יש שעור גבוה של משקלי לידה נמוכים ומומים מולדים שאינם קשורים לטיפול התרופתי (5).

טיפול:
בזמן הטיפול חשוב לזכור שמעורבים שני חולים, האישה והעובר.
מטרת הטיפול הנה לייצב את המחלה אצל האם תוך כדי הפחתת הסכנה לפגיעה בעובר.
ישנן מספר אופציות טיפוליות כאשר ה- Thionamides נחשבים כטיפול הבחירה.

Thionamides:
בקבוצה זו קיימות שתי תרופות, Propylthiouracil (PTU) ו- Methimazole (MMI). התרופות גורמות לירידה ביצור הורמוני בלוטת התריס ע"י עיכוב אורגניפקציה של יוד ו- iodotyrosine coupling ע"י האנזים thyroid peroxidase. זמן ממוצע לאיזון בלוטת התריס הינו 7 שבועות תחת טיפול ב- PTU ו- 8 שבועות תחת טיפול ב- (6)MMI.
באשר לשאלת יכולת המעבר של התרופות דרך השליה לעובר; PTU נקשר לאלבומין יותר מאשר MMI. לכן חשבו ש- MMI עובר את מחסום השליה יותר מאשר PTU ובכך קיים סיכון מוגבר להיפותירואידזם עוברי. לא הוכח הבדל ברור בין התרופות ביכולת המעבר דרך השיליה (7).
בכדי לצמצם היארעות של היפותירואידזם עוברי, יש להניח ששתי התרופות עוברות את מחסום השליה. חלק מהעבודות הראו קשר ישיר בין מינון הטיפול שניתן לאישה לבין תפקוד בלוטת העובר וחלקן לא מצאו קשר זה .
בעבודה עדכנית נמצאו רמות מוגברות חריגות של TSH בלידה אצל 21% ילודים לאמהות שטופלו ב- PTU במינון נמוך מ- 100 mg/d ו- 14% ילודים לאמהות שטופלו ב- MMI במינון נמוך מ- 10 mg/d [8].
חוסר ההתאמה בין מינון Thionamides שניתן לבין תפקוד בלוטת התריס העוברית הינו רב-גורמי:
1. ספיגת התרופה וריכוזה בדם האימהי שונה מאישה לאישה.
2. טיטר שונה של TSH receptor antibodies מאישה לאישה. נוגדנים אלה יכולים להיות מפעילים או מעכבים. לרוב הנשים יש עודף נוגדנים מפעילים. נוגדנים מפעילים אלה חשובים החל מסוף שליש שני של ההריון והלאה אז השפעת הנוגדנים המפעילים מתבטאת קלינית בעובר.

הנחיות לטיפול ב- Thionamides:
מינון התחלתי נקבע לפי חומרת המחלה. PTU היא תרופת הבחירה בגלל הדיווחים על מומים מולדים בילודים לאמהות שקיבלו MMI .
במקרים של אלרגיה או חוסר סבילות ל- PTU ניתן לתת MMI במיוחד לאחר שליש ראשון של ההריון.
נדרשת התאמת מינון הטיפול כך שריכוז T4 חופשי יהיה בשליש העליון של תחום הנורמה.
מומלץ לנטר תפקודי בלוטת התריס כל 2-4 שבועות. רמת TSH אינה יעילה לניטור תפקוד הבלוטה בשליש הראשון של ההריון בגלל זמן תגובה ממושך בין נורמליזציה של תפקוד הבלוטה להתאוששות היפופיזה מחד והשפעת הורמון HCG אשר מתחרה עם TSH מאידך. מאוחר יותר, לאחר סוף שליש ראשון וכאשר המחלה מאוזנת ניתן לנטר ע"י TSH.
נותנים את המינון הנמוך ביותר של התרופה אשר מביא לאיזון תפקוד הבלוטה. רצוי לא לעלות מעל 600mg/d של PTU או 40mg/d של MMI.
ככלל, מהלך המחלה מוקל עם התקדמות ההריון, לכן אפשר להפסיק את הטיפול ב- 30% מהנשים בשבועות האחרונים להריון.
מומלץ לבצע בדיקת TSH receptor antibodies בשבועות 26-28 להערכת סיכון להיפרטירואידזם בעובר. בלידה מומלץ לבדוק רמת TSH ו- T4 בדם טבורי.

אופן המעקב והשפעת איכות איזון אמהי על תפקוד בלוטת העובר:
1. בדיקות דם- רמת T4 חופשי אימהי: כאשר רמת T4 הייתה מעט מוגברת או בשליש העליון של טווח הנורמה, 95% מהעוברים נולדו עם רמות תקינות של T4 חופשי טבורי. כאשר רמת T4 הייתה בשני שליש תחתונים של טווח הנורמה או מתחת לנורמה, 36% ו- 100% (בהתאמה) מהילודים נולדו עם רמות נמוכות של T4 חופשי טבורי.
2.מעקב ע"י אולטרסאונד בשבוע 26-28 להריון. גויטר בעובר יכול להיגרם מהיפוטיראידזם או מהיפרטירואידזם עוברי. כאשר האם בהיפרטירואידזם מעבדתי ויש טכיקרדיה עוברית סביר להניח שהעובר במצב היפרתירואיזם.
מאידך, ברדיקרדיה אינה ממצא שכיח בהיפוטריאידיזם עוברי.
אם הגויטר קשור להיפוטירואידזם עוברי, אזי הפסקה של הטיפול ב- Thionamides תביא לשיפור מהיר אצל העובר.
אם לא חל שיפור, יש צורך בבדיקות כמו דגימת דם מחבל הטבור לבדיקת תפקודי בלוטת התריס וטיפול בהתאם.

תופעות לוואי/סיבוכים עובריים מטיפול ב- Thionamides:
1.מתן טיפול עודף יכול לגרות להתפתחות היפותירואידזם עוברי המלווה בשכיחות גבוהה יותר של הפרעה בהתפתחות נוירו-קוגנטיבית. היווצרות גויטר ואף חנק בתהליך הלידה כתוצאה מלחץ על קנה הנשימה.
2.מומים מולדים נדירים נצפו בנשים שקיבלו MMI כמו aplasia cutis, choanal atresia, esophageal atresia. מומים אלה לא דווחו עם PTU .
לא נמצאה השפעה ישירה של התרופות על התפתחות סומטית או שכלית.

תופעות לוואי וסיבוכים אימהיים:
תופעות הלוואי דומות לאלו הנצפות בנשים שאינן בהריון. תופעות לוואי קלות מתרחשות בשכיחות של 5% כמו פריחה, בחילות, דלקת מפרקים, חוסר תאבון, וחום. תופעות לוואי חמורות נדירות, כמו אגרנולוציטוזיס בשכיחות של 0.4% שמתבטא בחום וכאבים בלוע. בנוסף, טרומבוציטופניה, הפטיטיס ווסקוליטיס.

טיפול בחוסמי בטא:
טיפול בחוסמי בטא מותווה להקלה זמנית על סימפטומים וסימנים אדרנרגיים; טכיקרדיה, דפיקות לב והזעת יתר עד שה- Thionamides יביאו לאיזון תפקוד הבלוטה. Propranolol הינו התכשיר בשימוש הרב ביותר. בעבודה רטרוספקטיבית, נמצא שיעור יותר גבוה של הפלות בשליש הראשון של ההריון בנשים שטופלו בחוסמי בטא ו-(24%) Thionames לעומת נשים שטופלו ב- Thionamides בלבד (5.5%) (9).

טיפול בתכשירי יוד:
שימוש בתכשירי יוד מוגבל בזמן הריון בגלל דיווחים על התפתחות היפוטירואידיזם עוברי.
רוב המידע בא מתיאור מקרים בספרות, בהם נשים הרות נחשפו ליוד ממזונות עתירי -יוד, תרופות, חומרי הדמיה, חומרי חיטוי או טיפול משולב ב- Thionamides ויוד. בעבודה שבדקה את השפעת מתן יוד [potassium iodide] במינון של 6-40mg/d שניתן כטיפול בהיפרטירואידזם בנשים הרות, לא נצפו מקרים של גויטר עוברי. ב- 6% מהיילודים היו רמות TSH מוגברות באופן חריג בדם טבורי. עבודה זו מניחה שניתן לשקול טיפול בכמות קטנה של יוד במקרים נבחרים, כמו הכנה לכריתת בלוטת התריס או נשים עם חוסר סבילות ל- Thionamides שאינן מעוניינות בטיפול ניתוחי (10).

טיפול ניתוחי:
הניתוח המבוצע הנו subtotal thyroidectomy והוא נשמר למקרים מיוחדים:
1. כאשר יש צורך במינונים גבוהים של (PTU>600mg/d, MMI>40mg/d) Thionamides.
2. אלרגיה או חוסר סבילות לטיפול ב- Thionamides .
3. חוסר היענות לטיפול התרופתי.
4. הופעת סימפטומים אצל האישה ההרה של לחץ עקב הגויטר.
מומלץ לבצע את הניתוח במהלך השליש השני להריון להפחתת הסיכון להפלה.
לפני הניתוח יש לתת טיפול עם חוסמי בטא וקורס של potassium iodide משך 10-14 ימים כדי לטפל בהיפרטירואידזם ולהפחית את הסיכון להחמרה סביב הניתוח.

טיפול ביוד רדיואקטיבי:
רקמות עובריות רגישות יותר ליוד רדיואקטיבי מאשר רקמות של אדם מבוגר, דבר שיכול לגרום למומים מולדים.
כמו כן, בלוטת התריס העוברית מתחילה לרכז יוד החל משבוע 10 להריון דבר שחושף את העובר להיפותירואידזם מולד.
לכן קיימת התווית נגד לטיפול ביוד רדיואקטיבי במהלך ההריון.

הפרטירואידזם עוברי/ יילוד:
במקרים של מחלת Graves פעילה, שכיחות הפרטירואידזם אצל העובר/ילוד מגיעה עד 1%. הופעת המחלה העוברית תתכן גם כאשר האם היא לאחר ניתוח או לאחר הרס הבלוטה ביוד ראדיואקטיבי כטיפול למחלת Graves בעבר. המחלה נגרמת ממעבר של TSH receptor antibodies דרך השליה אל העובר. מעבר של הנוגדנים והפרטירואידזם עוברי חשוב מבחינה קלינית בסוף השליש השני של ההריון.
רמות מוגברות של נוגדנים מפעילים TSI נמצאו קשורות להפרטירואידזם עוברי.
במקרים שרמות הנוגדנים גבוהה, יש לבצע US להערכת בלוטת התריס של העובר. במקרים של טכיקרדיה עוברית וגויטר יש לחשוד בהפרטירואידזם עוברי. ביצוע דיקור חבל הטבור [cordocentesis] להערכת תפקודי בלוטת התריס העוברית שנוי במחלוקת.

ישנן שתי הסתמנויות קליניות של מחלת Graves בעובר:
התמונה הראשונה, אישה עם מחלת Graves פעילה. במקרה זה בלוטת התריס האימהית והעוברית נתונות תחת השפעה מגרה של הנוגדנים והשפעה מדכאת של ה- Thionamides, כאשר תפקוד הבלוטה אצל האם יציב בד"כ לא תתפתח הפרטירואידזם אצל העובר.
התמונה השניה, אישה המטופלת באלטרוקסין בגלל הפוטירואידזם שהתפתח לאחר טיפול רדיואקטיבי או לאחר ניתוח כריתת בלוטת מגן בגלל מחלת Graves . עדיין קיים יצור ומעבר של נוגדנים דרך השליה, שיכול לגרום להפרטירואידזם אצל העובר. אך במקרה זה הפעילות התירואידלית האימהית אינה משמשת כסמן ביולוגי לפעילות המחלה האוטואימונית.

טיפול בהפרטירואידזם עוברי:
ע"י העלאת מינון ה- Thionamides בנשים עם מחלת Graves מטופלות או התחלת טיפול ב- Thionamides בנשים ללא היפרתירואיזם לאחר הרס הבלוטה ע"י טיפול רדיואקטיבי או ניתוחי.
יש להתחיל טיפול עם PTU במינון של 150mg/d . מעקב עוברי מתבצע ע"י שיפור בדופק ובגויטר תוך שבועיים מהטיפול. לאחר מכן יש להפחית את מינון הטיפול תוך מעקב אחרי דופק עוברי ואם ישנה ירידה ביצור הנוגדנים ניתן אפילו להפסיק את הטיפול.
נשים לאחר הרס הבלוטה ע"י טיפול רדיואקטיבי או ניתוחי, לעתים יש צורך בהעלאת מינון האלטרוקסין לאחר התחלת הטיופל ב- PTU.
אם ריכוז הנוגדנים נשאר גבוה סביב הלידה יכול להתפתח הפרטירואידזם אצל הילוד שבאה לידי ביטוי מספר ימים לאחר הלידה. ילודים אלה נזקקים לטיפול ב- Thionamides למשך כשלושה חודשים עד שהנוגדנים האימהיים מתפנים מהגוף שלהם.

Thyroid storm
מצב זה נדיר בהריון, הנו מצב חרום המאופיין במצב הפרמטבולי קיצוני. סמנים וסמפטומים כוללים חום, טכקרדיה, שנויים במצב המנטלי, אי שקט, עצבנות יתר, בלבול והתכווצויות, הקאות, שלשול והפרעות בקצב הלב.

אי ספיקת לב:
עודף הורמוני בלוטת התריס יכול לגרום להתפתחות קרדיומיופתיה ובהמשך לאי ספיקת לב כתוצאה של high output state . הרזרבה הלבבית במצב זה הינה מינימלית ודהקומפנסציה יכולה להגרם ע"י Preeclampsia , אנמיה, ספסיס או שילוב שלהם.
טיפול: דומה בשני המצבים ומבוצע ביחידה לטיפול נמרץ, בנוסף לטיפול התמיכתי הכולל מתן חמצן, נוזלים ואקטרוליטים, הורדת החום וניטור צמוד, קיים פרוטוקול למתן טיפול פרמקולוגי (11,12).
1. מתן PTU 1g דרך הפה או הזונדה. ובהמשך PTU 200 mg כל 6 שעות.
2. לאחר שעה, מתן יוד למנוע שחרור T3 ו- T4 מבלוטת התריס, במינון 500-1000 mg Sodium iodide כל 8 שעות, דרך הפה במינון של 5 טיפות של supersaturated solution of potassium iodide (SSKI) או מתן 10 טיפות של Lugol solution כל 8 שעות
3.אם יש עבר של אנפלקסיס מיוד, מתן של Lithium carbonate 300mg כל 6 שעות.
4. מתן דקסמטזון 2 mg דרך הוריד כל 6 שעות עד 4 מנות.
5. חוסמי בטא לטיפול בטכיקרדיה, יש להיזהר במקרים של אי ספיקת לב, Propranolol 20-80 mg כל 4-6 שעות דרך הפה או 1-2 mg דרך הוריד כל 5 דקות עד מינון של 6 מ"ג ולאחר מכן 1-10 mg דרך הוריד כל 4 שעות.
7. Phenoparbital 30-60mg דרך הפה כל 6-8 שעות לטיפול באי שקט קיצוני.
8. טיפול בגורם מחמיר כמו זהום, אנמיה או preeclampsia
9. בדיקת well-being של העובר ע"י אולטרהסאונד, biophysical profile, non stress test לפי גיל ההריון. יש לשקול לדחות את יילוד במצב זה כל עוד אין התוויה עוברית ליילוד דחוף.

הנחיות כלליות לטיפול בזמן הריון:
1. מתן Thionamides במינון הכי נמוך האפשרי כדי לשמור על רמת T4 חופשי בשליש העליון של טווח הנורמה עד מעט מוגבר מהנורמה.
2. מעקב אחר רמת T4 חופשי כל 2-4 שבועות ושינוי מינון Thionamides בהתאם. ניטור TSH אינו יעיל למעקב בשלבים ההתחלתיים של הטיפול בהיפרטירואידיזם ובשליש ראשון של הריון, והופך יעיל מאוחר יותר.
3. מדידת רמת TSH receptor antibodies (TSI ,TBII) בשבוע 26-28 להריון במטרה להעריך את סיכון העובר/יילוד להתפתחות היפוטירואידזם או היפרטירואידזם.
4. ביצוע בדיקת אולטרסאונד עוברי בשבוע 26-28 להערכת גודל בלוטת התריס העוברית.
5. לשקול כריתת בלוטת התריס במקרים בהם יש צורך במינונים מאד גבוהים של Thionamides לצורך איזון (PTU>600mg/d או MMI>40mg/d) או כאשר יש חוסר סבילות לטיפול.
6. לפני ניתוח כריתת בלוטת התריס יש לתת חוסמי בטא ויוד במנון נמוך לייצב את ההיפרטירואידזם.
7. בזמן לידה יש לבדוק רמת TSH ו- T4 בדם הטבורי.

שיטות מדידה של נוגדנים לרצפטור ל-TSH
רוב הקיטים המסחריים למדידת TBII מבוססים על מדידת עיכוב קישור של TSH מסומן [ביוד, או חומר פולט אור] לקולטן שלו על ידי נוגדנים מסרום הנבדק. הרגישות של תבחינים אלו נעה בין 80% עד 99%. חסרון מובנה של שיטות אלו הוא בחוסר היכולת לקשר בין התוצאה לבין פעילות ביולוגית, ולכן קושי לקשר בין תוצאת מעבדה לחומרת היפרתירואידיזם. חסרון של שיטת מדידה זו בולט בבדיקה של האישה ההרה , מצב שבו היחס בין נוגדנים מפעילים וחוסמים הוא החשוב ולא עצם נוכחותם.
כדאי לתת מענה לצורך בקורלציה קלינית פותחו שיטות למדידה ביולוגית. בתחילה באמצעות שיטה של RIA [radioimmunoassay] נמדד ייצור cyclic adenosine monophosphate (cAMP) בתאי FRTL-5 שעברו טרספקציה קבועה של TSH-R. שיטה זו הייתה מורכבת ויקרה. כדי להקל על ביצוע המדידה החדירו לשורות תאים אשר עברו טרספקציה קבועה עם רצפטור ל-TSH מערכת-דיווח אשר מגיבה בפליטת אור לקישור cAMP.

מדידת נוגדנים לרצפטור ל-TSH בשיטה אימונולוגית [נוכחות או העדר של נוגדנים] מתבצעת במעבדה לאימונולוגיה מרכז רפואי ע"ש רבין טלפון: 03-9377702 , פקס: 03-9377705.

מדידת נוגדנים לרצפטור ל-TSH בשיטה ביולוגית- תפקודית מתבצעת במעבדה אנדוקרינית תה"ש טלפון 03-5302803 פקס 03-5302083.

References:

1. Amino N, Tanizawa O, Mori H, et al. Aggravation of thyrotoxicosis in early pregnancy and after delivery in graves disease. J Clin Endocrinol Metab 1982;55:108
2. Davis LE, Lucas MH, Hankins GDV,et al. Thyrotoxicosis complicating pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1989;160:63.
3. Burrow GN, Fisher DA, Larsen PR. Maternal and fetal thyroid function. N Engl J Med 1994, 331:1072-1078
4. Zakarija M, McKenzie JM. Pregnancy associated changes in thyroid stimulating antibody of graves disease and the relationship to neonatal hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1983, 57:1036-1041
5. Momotani N, Ito K,Hamada N, et al. Maternal hyperthyroidism and congenital malformation in the offspring. Clin Endocrinol 1984;20:695
6. Wing DA, Millar LK, Koonings PP, et al. A comparison of propylthiouracil versus methimazole in the treatment of hyperthyroidism bin pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1994;170:90.
7. Mortimer R, Cannell G, Addison R, et al.Methimazole and propylthiouracil equally cross the perfused human term placental lobule. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:3099
8. Momotani N, Noh JY, Ishkawa N, et al. Effects of propylthiouracil and methimazole on fetal thyroid status in mothers with graves hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:633.
9. Sherif IH, Oyan WT, Bosairi S, et al. Treatment  of hyperthyroidism in pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 1991;70:461
10. Momotani N, Hisaoka T, Noh J, et al. Effects of iodine on thyroid status of fetus versus mother in trearment of graves disease complicated by pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 1992;75:738.
11. Ecker JL, Musci TJ, Throid function and disease in pregnancy. Curr Probl Obstet Gynecol Fertil 2000, 23:109-122.
12. Molitch ME. Endocrine emergencies in pregnancy. Ballieres Clin Endocrinol Metab 1992; 6:167-191.