בסקירה קצרה זו
בנושא מוטציות גנטיות בסרטן בלוטת התריס, בחרנו להתמקד במספר
נקודות עיקריות מהספרות העדכנית (לעיון נוסף ראה גם סקירה 1
ו- 2 ברשימת הספרות).
בדומה לסוגי סרטן אחרים, התהליך האונקוגני בסרטן בלוטת התריס
הוא פועל יוצא של מוטציות בשני סוגים של גנים:
א. פרוטו-אונקוגנים, אשר הופכים לאונקוגנים כתוצאה ממוטציות גנטיות.
האונקוגונים
מקודדים לחלבונים הגורמים להתרבות תאים בלתי פוסקת.
ב. Tumor suppressor genes – גנים המקודדים לחלבונים המעכבים
התרבות תאים, וכאשר הם
עוברים מוטציות מסוימות הם מאבדים מפעילותם.
בין האונקוגנים המעורבים בגידולי בלוטת התריס, קיימים:
1. סידרה של פרוטו-אונקוגנים המקודדים לקולטנים בעלי פעילות של
טירוזין קינאז הגורמת
להתרבות תאים. מוטציות גנטיות שהופכות פרוטו-אונקוגן לאונקוגן,
מתבטאות בהתרבות
תאים קונסטיטוטיבית, כלומר התרבות בלתי פוסקת שאינה תלויה בהיקשרות
הליגאנד
לקולטן, והמובילה לתהליך הסרטני. בין אונקוגנים אלה נמצאים:
א. Ret/PTC, שהוא תוצר של ארגון מחדש של כרומוזומים המביא להתקשרות
אזור
הטירוזין קינאז של הגן Ret עם אזור הפרומוטור של גן אחר.
ב. Trk, גם הוא תוצר של ארגון מחדש של כרומוזומים המביא להתקשרות
אזור הטירוזין
קינאז של הגן Trk עם אזור ה- '5 של גן אחר.
ג. ביטוי-יתר של הגן Met.
2. מוטציה נקודתית של הפרוטו-אונקוגנים Raf ו- Braf. כמעט בכל
המקרים של מוטציות
ב- Braf בקרצינומה של התירואיד, גלוטומאט התחלף עם החומצה אמינית
ואלין בעמדה 600.
3. מוטציה בקולטן ל-TSH (האונקוגן TSH-R ) או החלבון G(האונקוגן
Gsp) במסלול
TSH-cAMP-PKA.
4. איחוי בין אזורים בגןPax8 עם אזורים בגן PPARγ1.
בקרב ה- Tumor suppressor genes המעורבים בסרטן בלוטת התריס,
מוכרים מוטציות בגן p53.
בהקשר לתדירות המוטציות הנקודתיות שתוארו לעיל:
1. המוטציות הנקודתיות ב- Braf מהוות את המודיפיקציה הגנטית הנפוצה
ביותר בקרצינומה
פפילרית של התירואיד. מוטציות אלה מופיעות בסוג זה בלבד של סרטן
בלוטת התריס.
2. המוטציות בקולטני טירוזין קינאז (Ret/PTC, Trk, met) מופיעות
בעיקר בקרצינומה פפילרית
של גידולי התירואיד.
3. האונקוגן Pax8-PPARγ1 ייחודי לסוג הפוליקולרי של גידולי
התירואיד (אדנומה או
קרצינומה).
4. מוטציות של הגן p53 מאפיין קרצינומה אנאפלסטית של סרטן בלוטת
התריס. מוטציות אלה
מופיעות בסוג זה בלבד של גידולי התירואיד.
מודיפיקציה גנטית נוספת שכיחה בקרצינומה של התירואיד היא ירידה
בביטוי ה,NIS- או אי הגעת הNIS- לממברנה הפלסמתית. שינויים אלה
מובילים לירידה בקליטת יוד לתוך בלוטת התריס. ממצא זה מקשה מאוד
בטיפול סרטן התירואיד ע"י מתן יוד רדיואקטיבי.
אנו משתתפים בפרויקט, בניהולו של פרופ' נפתלי שטרן במרכז הרפואי
איכילוב, העוסק בתרפיה גנטית של NIS על מנת לנסות להתגבר על מכשול
זה.
חשיפה לקרינה רדיואקטיבית, כגון טיפול בקרינה לצוואר או כתוצאה
מתקלה בכור גרעיני (כפי שהתרחש בצ'רנוביל), גורמת לעיתים קרובות
לקרצינומה של התירואיד. קרצינומה זו מתאפיינת ב:
א. הופעה גבוהה יחסית אצל ילדים, כתוצאה כנראה מהתרבות תאים גבוהה
יחסית בבלוטת התריס באוכלוסיה זו.
ב. מרבית מיקרי הסרטן הם מסוג קרצינומה פפילרית, כתוצאה כנראה
מארגון מחדש של הכרומוזומים, בעיקר של Ret/PTC, עקב שברים ב-DNA
הנגרמים ע"י הקרינה המייננת.
לפני כמה חודשים, התגלה אונקוגן חדש (3) המופיע בחולים עם קרצינומה
פפילרית כתוצאה מחשיפה לקרינה רדיואקטיבית. אונקוגן זה הוא תוצר
של התקשרות אזור בגן Braf עם אזור בגן AKAP9 ואשר, כמו במקרים
אחרים של קרצינומה פפילרית, מאקטב את המסלול MAPK.
כיום, ניתן לאבחן את המוטציות הגנטיות שתוארו לעיל בביופסיות
שנלקחו ב- FNA (4,5).
לסיכום, להלן סכימה לתיאור אפשרי של התהליך האונקוגני בבלוטת
התריס:
ספרות
1. Fagin, JA. J Clin Endocrinol Metab 89:4264-4265, 2004.
2. Suarez, HG. Clin Endocrinol 48:531-546, 1998.
3. Fusco, A, Viglietto, G., Santore, M. J Clin Inv 115:20-23,
2005.
4. Salvatore, G., Giannini, R., Faviana P., et al. J Clin
Endocrinol Metab 89:
5175-5180, 2004.
5. Hayashida, N., Namba, H., Kumagai, A., et al. Thyroid
14: 910-915, 2004.
מאת
פרופ' זקי קריים ומיטל גראפי-כהן
היחידה לחקר אנדוקריני
ביה"ח כרמל חיפה
והמעבדה האנדוקרינית
מרכז רפואי תל אביב סוראסקי
|
דף הבית 
