בעוד שפקטורים האחראיים להתמיינות הזכר מוכּרים, הרי וויסות ההתמיינות של אברי המין של הנקבה עדיין לא פוענח. בעבודה זו מוצג גן WNT4, גן המקדד חלבון שתפקידו לדכא את ההתמיינות להתפתחות הזכר. העבודה מדגימה כיצד מקרה קליני, ועיבודו, תורמים להבנה של הגנים המעורבים בהתפתחות אברי המין של עוברים.

סקירה קצרה
בראשית התפתחותו, לעובּר גונדות ומערכת צינורות בי-פוטנציאליים.
הגונדות יכולות להתפתח לאשך או לשחלה, ומערכת הצינורות יכולה להתמיין ל Wolffian ducts או Mullerian duct .
בנוכחות כרומוזום Y, (למעשה הגן SRY הנמצא על הזרוע הקצרה של כרומוזום Y), הגונדה הבי פוטנציאלית תתפתח לאשך. יש צורך באשך פעיל על מנת שהעובר יתפתח לזכר, בעוד שאין צורך ברקמת שחלה פעילה כדי לקבל פנוטיפ נקבי.
תאי סרטולי שבאשך מפרישים את ההורמון mullerian inhibiting substance (MIS), שיגרום לנסיגה של המערכת המילריאנית, ותאי ליידינג באשך מפרישים אנדרוגנים  בעזרתם יתפתח עובּר עם פנוטיפ זכרי.
טרנסלוקציה של SRY, או מוטציה ב SRY יגרמו להפרעה בהתפתחות ולפנוטיפ נקבי. כמו כן קיימת קבוצה נוספת של גנים המעורבים בהתמיינות האשכים ביניהם SOX9, SF1, WT1, DAX1.
DAX1 נמצא על גבי הזרוע הקצרה של כרומוזום  X באזור הקרוי
dose-sensitive sex locus.  DAX1 הוא גן החיוני להתפתחות האשכים, אך דופליקציה שלו בעובר עם גנוטיפ זכרי תגרום להתפתחות פנוטיפ נקבי. כלומר כשהגן מבוטא בעודף הוא  משפיע כ .anti-testis factor
 WNT4
גן בעל פעילות up-regulator   על DAX1 הוא גן הקרוי WNT4
גו זה נמצא בכרומוזום 1 (p31-p35), דופליקציה של אזור זה גורמת לביטוי יתר של WNT4, ובמנגנון שתואר לעיל, דרך הרגולציה של DAX1, גם במקרה זה יהיהsex reversal, מגנוטיפ זכרי לפנוטיפ נקבי.
בעכברים  Wnt4נמצא כבעל חשיבות בהתמיינות השחלה.
 והוא מדכא את ההתמיינות האברים הזכריים.
בעכברים   עם Wnt4-knockout נמצא כי :
בזכרים- אין ביטוי קליני מבחינת התמיינות אברי המין
בנקבות-
1. מבנה שחלות דומה למבנה של אשכים, ואין זקיקים בתוכן.
2. קיים ייצור של  האנזימים bhydroxysteroid dehydrogenase 3 ו hydroxylase a17 המשמשים לייצור טסטוסטרון, ובאופן תקין אינם באים לידי ביטוי בשחלות של נקבות.
3. המערכת המילריאנית איננה מתפתחת, ואילו המערכת הwolffian   נשארת
Wnt4 חיוני גם להתפתחות הכליות- ועכברים עם מוטציה בגן, מתים מאי ספיקת כליות לאחר הלידה.
Wnt4 קשור לוויסות של . Dax-1 בנקבות Dax-1 מדכא את ייצור של האנזימים הסטרואידוגנים החיוניים לייצור טסטוסטרון. כמו כן בגונדות של XX , Wnt4  מדכא את הנדידה של האנדותל המזונפרי ומונע את יצירת כלי הדם האופייניים לזכר.
נתונים אלו מצביעים כי ל  Wnt4תפקיד בהתפתחות המערכת המילריאנית, בדיכוי ייצור האנדרוגנים בשחלה המתפתחת על ידי דיכוי תאי ליידניג, ויתכן גם בהתפתחות תאי נבט נקביים בשחלה.
בעקבּה של חולים עם פתולוגיות שונות בהתפתחות אברי המין חיפוש הרלבנטיות של הגן WNT4 לא העלה דבר.

הצגת המקרה
בעבודה זו תוארה בחורה בת 18 וחצי שנים, עם אמנוריאה ראשונית.
התבגרותה מינית החלה בגיל 12 שנים, והתפתחות השדיים והשיעור המיני התקדמה באופן תקין.
ברור העלה:
· קריוטיפ  XX, SRY  שלילי,
· בדיקות מעבדה- ערכים מוגברים של אנדרוסטינדיון, DHEAS, ושל טסטוסטרון חופשי ,ואילו רמות של גונדוטרופינים, 17 הידרוקסיפרוגסטרון אסטרוגן בטווח הנורמה.
· US- העדר המבנים של המערכת המילריאנית (רחם וחצוצרות)
ווגינה לא מפותחת
אגנזיס חד צדדי של הכליה, היפרטרופיה של הכליה השנייה.
שחלות אקטופיות

אבחנה המתאימה ל syndrome Mayer-Rokitansky-kuster-Hauser

ברור גנטי
· בחולה נמצאה מוטציה בגן ל  WNT4, המוטציה לא הייתה קיימת אצל האם ואצל אחות החולה, ולפיכך יתכן הייתה זו מוטציה שעברה מהאב, או מוטציה חדשה.
· במבחנים שנעשו לבדיקת ביטוי הגן (expression studies), נמצא כי הגן המוטנטי לא הצליח לדכות את ייצור ההורמונים בתאים של אדנוקרצינומה של השחלה.
· לא נמצאו מוטציות בגנים חיוניים להתפתחות הכליה והלבלב (TCF2).

הרגרסיה של הצינורות המילריניים מלמדת על ביטוי של ,MIS כנראה על ידי רקמה שחלתית. (במקום על ידי תאי סרטולי שבאשכים).
העדר ויריליזציה של אברי המין החיצוניים, מלמד על כך שעודף האנדרוגנים היה נמוך.

לסיכום
המוטציה בגן ל  WNT4  אחראית כנראה לתמונה הקלינית, ומלמדת על החשיבות של ל  WNT4 בהתפתחות הפנוטיפ הנקבי בנקבות, דרך השפעתו על יצירת המערכת המילארינית, וויסות ייצור האנדרוגנים.