הקדמה
מאז הכנסתו לפני כ-20 שנה, צנטור הסינוסים הפטרוזליים התחתונים לדגימת ACTH, לפני ואחרי הזרקת CRH, נחשב לטכניקה האבחנתית המדויקת ביותר לאיתור מקור תסמונת קושינג – היפופיזרי או אקטופי. יחס ACTH מגורה של יותר מ-3:1 בין מרכזי להיקפי נחשב לאבחנתי לקושינג היפופיזרי. בהעדר יחס כזה, גם אם לא מאתרים מקור אקטופי, ההנחה היא שהוא יתגלה בעתיד. על מנת לבדוק אקסיומה זו, בדקו חוקרי ה –MGH בבוסטון את התוצאות בחולי הקושינג שלהם, כאשר בניגוד למקובל בעולם, הם ביצעו ניתוח היפופיזרי בכל החולים שלהם שבהם ההדמיות + ה-IPSS לא איתרו את מקור הבעייה.

שיטות וחולים
האבחנה של תסמונת קושינג התבצעה ע"י רמת קורטיזול חופשי גבוהות בשתן + חוסר דיכוי קורטיזול על דקסמתזון במינון נמוך או מבחן דקסמתזון CRH, ורמת ACTH   לא  מדוכאת.   IPSS בוצע בצורה מקובלת. יחס מרכזי:הקפי נחשב לאבחנתי כשהוא גדול מ – 2 לפני CRH, וכשהוא גדול מ-3 אחרי CRH. כל החולים עברו בדיקת MRI של ההיפופיזה. לא מצוין האם כל החולים עברו הדמיות אחרות לשלילת מקור אקטופי באופן רוטיני.
מקור הקושינג הוגדר כהיפופיזרי רק באם אדנומה נצבעת ל-ACTH הוכחה פתולוגית, או באם היתה החלמה לאחר ניתוח היפופיזרי + הקרנה להיפופיזה. מקור אקטופי הוגדר ככזה רק באם אושר פתולוגית.

תוצאות
1. ב -127 בדיקות בחולים שאבחנתם ידועה, ב- IPSS ללא או לפני מתן CRH – 102 תוצאות חיוביות נכונות (גידולים היפופיזריים), 4 תוצאות חיוביות שגויות (גידולים אקטופיים). 4 תוצאות שליליות  נכונות (גידולים אקטופיים), 17 תוצאות שליליות מוטעות (גידולים היפופיזריים) – מתוך אלו 9 נשארו שליליות מוטעות גם לאחר מתן CRH.
2. ב-83 בדיקות בחולים שאבחנתם ידועה ב-IPSS עם CRH – 70 תוצאות חיוביות נכונות (גידולים היפופיזריים), 2 תוצאות חיוביות שגויות (גידולים אקטופיים). 2 תוצאות שליליות נכונות (גידולים אקטופיים),  9 תוצאות שליליות מוטעות (גידולים היפופיזריים).
3. ב- 8 חולים עם גידולים היפופיזריים ו- IPSS שלילי, בוצע מבחן CRH היקפי תוך מדידת תגובה של ACTH.  בכל המקרים התגובה היתה אבחנתית – עליה של 52% עד 397%.

מסקנות
המסקנה העיקרית של החוקרים היא שיש לשקול ניתוח טרנסספנואידלי בחולי קושינג עם IPSS שלילי וללא עדות למקור אקטופי בהדמיה, בעיקר אם ישנה עלייה חדה בערכי ACTH פריפרי לאחר CRH. הם מסבים את תשומת לב הקוראים לכך שמבחן ה-CRH ההקפי מוסיף אינפורמציה אבחנתית ל –IPSS. כמו כן הם מעלים לדיון מחודש את השאלה האם מוצדק לבצע הדמייה של בית החזה והבטן בכל החולים בהם הדמיית ההיפופיזה שלילית לפני, או רק אחרי IPSS (אם כי אינם קובעים זאת קטגורית).

הערות
יחודה של עבודה זו הוא בכך שהטיפול (הניתוחי) בחולים נקבע שלא על פי תוצאות ה-IPSS, אלא על פי קיום או אי קיום של מקור אקטופי אפשרי לתסמונת הקושינג. זוהי הדרך היחידה בה אפשר לקבוע יעילות של בדיקה. סכנתה האפשרית היתה בניתוחים היפופיזריים מיותרים – לעומת אפשרות של מניעת ניתוח היפופיזרי דרוש עקב אי אבחון נכון. התוצאות מאשרות את נכונות הדרך.
נראה שמסקנות החוקרים (וזאת לאור התכתבות עם ד"ר בילר) עודנו קמעא עקב הערות סוקרים של המאמר. המסקנות המתבקשות הן:
1. בכל המקרים של ACTH אקטופי הגידול נראה ב-CT (יתכן שיש צורך בחתכים דקים).
2. בכל המקרים בהם נמצא ב –CT גידול בחזה או בבטן, הוא היה מקור ה – ACTH.
3. בכל המקרים של IPSS שלילי ללא הדגמת מקור אקטופי ב - CT, יש לבצע ניתוח היפופיזרי (לזה הסכימה ד"ר בילר בהתכתבות בינינו).
4. באף מקרה לא עזר ה –IPSS בהשגת אבחנה - הן במקרים שנחשדו לפני הבדיקה כאקטופיים (על סמך הדמיה) והן בשאר המקרים (אשר יש לנתחם היפופיזרית בכל מקרה).
5. יעילות ה-CRH ההקפי באבחנה המבדלת בין היפופיזרי לאקטופי אינה פחותה מאשר יעילות ה-CRH תוך כדי IPSS.
אם כך – לשם מה דרוש ה –IPSS  ?
במאמר המפתח של קבוצת ה- NIH (1) על ה-IPSS, נמצאה קבוצה של – 12 חולים שאובחנו כאקטופיים אפשריים, עקב IPSS שלילי. חולים אלו לא נותחו, ומספרם גדל בינתיים. במעקב ארוך טווח אחריהם (ד"ר נימן, קשרים אישיים), איש מהם לא פיתח גידול אקטופי. ד"ר נימן מסכימה כיום שיתכן שלחלקם יש אכן קושינג היפופיזרי. המאמר הנוכחי רומז שיתכן שזהו המצב בכולם.
אין ספק שמאמר זה יגרום לויכוח גדול וזעזוע בהתיחסות לבדיקת ה –IPSS בעתיד, והשאלה הנשאלת לאור זאת האם באי שליחה לניתוח היפופיזרי של כל חולה קושינג תלוי ACTH ללא עדות הדמיתית למקור אקטופי, אין אנו גורמים להם עוול.