הקדמה
לטסטוסטרון תפקיד חשוב בפתוגנזה של התסמונת המטאבולית ושל מחלת הסוכרת.
באמצעות הגדלת נפח השריר השלדי וירידת בהשמנה ביטנית וב-non esterified fatty acids, הטסטוסטרון משפר את הרגישות לאינסולין.
מחקרים אפידמיולוגיים הצביעו על קשר בין רמות נמוכות של TT total testosterone,
 fT  free testosterone  ו-  SHBG sex hormone-binding globulin לבין סוכרת , השמנה מרכזית  visceral obesity, עמידות לאינסולין ודיסליפידמיה (1). בעבודות אחרות טענו המחברים על שיפור בעמידות לאינסולין ע"י טיפול באנדרוגנים בגברים שמנים בגיל העמידה (2). אולם עד כה לא פורסמה עבודה פרוספקטיבית שבה התסמונת המטאבולית משמשת כ-   end point. במחקר שלפנינו חוקרים פיניים בדקו את יכולת החיזוי של TT , fT ו-SHBG להופעת סוכרת ותסמונת מטאבולית בגברים בגיל העמידה.

שיטות וחולים
נבדקו 702 גברים מגיל 42 עד 60. בתחילה המחקר לאף אחד מהם לא הייתה סוכרת או תסמונת מטאבולית. מטרת העבודה הייתה לבדוק את המתאם בין היפוגונדיזם לתוצאה המטאבולית אחרי מעקב של 11 שנה, דהיינו, הופעת סוכרת או תסמונת מטאבולית או שתיהם יחד. 
לכל משתתף נבדקו : BMI , waist to hip ratio WHR , לחץ דם ורמות סוכר, אינסולין, שומנים, TT, SHBG ,ו-calculated fT בנסיוב.

הגדרות
היפוגונדיזם: רמה של TT נמוכה מ-11 nmol/l  או רמה calculated fT
נמוכה מ-160 pmol/l.
תסמונת מטאבולית: נוכחות של 3 או יותר מבין הבאים: סוכר בצום מעל
6.1 mmol/l , טריגליצרידים מעל  1.7 mmol/l, HDL-chol נמוך מ-1 mmol/l ,
לחץ דם מעל130/85  והקף מותניים מעל 102 ס"מ.
סוכרת: גלוקוז בצום מעל 7 mmol/l או אבחנה קלינית של סוכרת המטופלת בתרופות פומיות או אינסולין.

תוצאות 
אחרי 11 שנים, ל- 147 גבריםהייתה תסמונת מטאבולית  ול-57  סוכרת. הגברים שפיתחו תסמונת מטאבולית או סוכרת היו בעלי BMI, WHR, ולחץ דם גבוהים יותר בתחילת הניסוי. כמו כן רמות סוכר, אינסולין וטריגליצרידים נמצאו גבוהות יותר בדמם. רמת HDL-chol נמצאה כצפוי נמוכה יותר אצלם.
המחברים מדווחים כי רמות נמוכות של TT ו-SHBG מהווים מנבאים בלתי תלויים של תסמונת מטאבולית וסוכרת. לאחר התאמה לגיל, לגברים עם רמות שלTT ,fT  ו-SHBG ברבעון הנמוך של הנורמה, סיכון יותר גבוה לפתח  תסמונת מטאבולית:odds ratios: 2.3  TT נמוך ), 1.7  fT נמוך, 2.8 (SHBG נמוך)
הסיכון לחלות בסוכרת נמצא גם גבוה יותר בגברים עם רמות הורמוני מין ברבעון התחתון של הנורמה: [odds ratios: 2.3 (TT נמוך), 1.7 (fT נמוך), 4.3 (SHBG נמוך. אולם הקשר עם ה-fT לא הגיע למשמעות סטטיסטת. מתאמים אלה לא הושפעו ע"י עישון, מחלות קרדיווסקולרית, שתיית אלקוהול או מצב סוציו-אקונומי. לאחר תיקון של הגורמים הקשורים לעמידות לאינסולין (רמות סוכר ואינסולין, הקף מותניים), המתאמים נשראו משמעותיים סטטיסטית למעט לגבי fT

מסקנות
לראשונה הוכח בקבוצה של גברים בגיל העמידה שרמות של TT ו-SHBG בתחום תחתון של הנורמה מנבאות לא רק סוכרת אלא גם תסמונת מטאבולית , וזאת באופן בלתי תלוי ב-BMI או במרכיבים נוספים הקשורים לעמידות לאינסולין. מתוצאות המחקר עולה שהסיכון לפתח את שני המצבים יחד גבוה במיוחד ברמות TT ברבעון תחתון של הנורמה. בעזרת רמת fT (מחושבת) ניתן גם לזהות גברים בעלי סיכון לתסמונת מטאבולית, אך באופן תלוי להשמנה ועמידות לאינסולין.

סיכום 
היפואנדרוגניזם הוא סמן מקדים להפרעות במטאבוליזם של הסוכר ואינסולין אשר יכולות להוביל להופעת סוכרת גלוייה ותסמונת מטאבולית.

הערות
1- ל-SHBG, המיוצר בכבד, יחס הפוך למרכיבי התסמונת מטאבולית . חשיבותו כסמן המנבא התפתחות של תסמונת מטאבולית או סוכרת נראית אף גדולה יותר משל ה-TT  (שרמתו נקבעת בין היתר ע"י רמת SHBG).

2- ממצאי המחקר הנ"ל מעלים את שאלת ההתערבות טיפולית או שינוי באורח חיים בגברים שמנים בעלי רמות נמוכות יחסית של testosterone, על מנת לדחות את התפתחות הסוכרת או התסמונת מטאבולית . עבודות מארה"ב ומפינלנד (3,4) הראו ששינויים אפילו קלים באורח חיים מצמצמים באופן משמעותי את הסיכון לסוכרת בחולים עם חוסר סבילות לפחממות.חוקרים אחרים (5) השיגו עליות ברמת TT ו-fT ע"י ירידה מתמידה במשקל של גברים שמנים, וכאמור בחלק מהעבודות נמצא שיפור ברגישות לאינסולין בהשפעת טיפול בטסטוסטרון.

3- נראה איפא שלטיפול בטסטוסטרון התוויה נוספת מעבר לשיפור בתיפקוד מיני בגברים בגיל העמידה עם רמות של testosterone בתחום  הנמוך של התקין.

ד"ר אברהם ישי
המכון לאנדוקרינולוגיה, המרכז רפואי העמק עפולה

Testosterone and sex hormone-binding globulin predict the metabolic syndrome and diabetes in middle-aged menLaaksonen DE, Niskanen L, Punnonen K, Nyyssonen K, Tuomainen TP
Valkonen VP, Salonen R, Salonen JT
Diabetes Care 27:1036-1041, 2004 

ביבליוגרפיה  
1-Haffner SM: Sex hormones, obesity, fat distribution, type 2 diabetes and  insulin resistance:   epidemiological and clinical correlation.
Int J Obes Relat Metab Disord 24(suppl 2):s56-s58, 2000 
2-Marin P and al:The effects of testosterone treatment on body composition and metabolism in middle-aged obese men.
Int J Obes Relat Metab Disord 16: 991-997,1992     
3-Tuolmilehto J and al: Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance.
N Engl J Med 334: 1343-1350,2001
4-Knowler WC and al: Reduction in the incidence of type 2 diabetes with life  style intervention or metformin.
N Engl J Med 346:393-403, 2002
5-Niskanen L and al: Changes in sex hormone binding globulin and testosterone during weight loss and weight maintenance in abdominally obese men with the metabolic syndrome.
Diabetes Obes Metab 6(3):208-215, 2004