זיהוי המוטציות
העומדות בבסיס מחלות הסוכרת המשפחתיות MODY3
ו- MODY1 , הפתיע. לא היו אלו מוטציות בגנים המקודדים לחלבונים
שהיו
מוכרים בתהליך הפרשת האינסולין מתאי בטא אלא, זוהו מוטציות בפקטורי
שעתוק כבדיים (HNF ) : HNF4-??, HNF1-? בהתאמה. ממצאים
אלו
העלו את שאלת חשיבות גנים אלו ותוצריהם במטבוליזם הפחמימות.
החוקרים השתמשו ב ??? genome-scale location analysis לאתר מקטעי
פרומוטר הנקשרים לפקטורי שעתוק אלו על ידי השקעת מקטעי כרומטין
הקושרים את הפקטורים בעזרת נוגדנים נגד פקטור השעתוק הספציפי
והיברדיזציה לספריה של פרומוטרים ספציפיים לתאי בטא והפטוציטים
(ChIP).
נמצא כי פקטור HNF1-? ניקשר לפחות ל 222 גנים מטרה בהפטוציטים
(1.6% מכלל הגנים בספריה)
ול- 106 גנים מטרה בספריית תאי הבטא (0.6%) דבר המורה כי פקטור זה
משמעותי ברקמות אלו. מרשים אף יותר היו התוצאות לגבי פקטור HNF4-
? הניקשר ל12% מגנים המטרה בהפטוציטים ו 11% מגנים המטרה
בספריית איי הלבלב. רמת קישור ללא תקדים בשיטה זו. המשמעות
הראשונה הינה שפקטורי שיעתוק אלו אינם במיקרה קשורים לMODY אלא
הינם מהותים לתיפקוד תאי הכבד ואיי הלבלב והתפתחותם. שכן הם לא רק
נקשרים לפרומוטורים של גנים משמעותים ברקמות אלו אלא גם מתפקדים
שכן הפקטורים הללו הקשורים לגן קושרים גם RNA polymerase II .
משמעות נוספת היותר מרחיקת לכת הינה נוגעת לבסיס הפטופיסיולוגי
של
סוכרת מטיפוס 2 . הטענה מבוססת על המצאות קשר בין פולימורפיזם בגן
ל HNF4-? וסביבתו במשפחות עם סוכרת מטיפוס 2 (בין היתר במשפחות
של יהודים אשכנזים) . ממצאים אלו מעלים השערה לגבי חשיבות
דיסרגולציה של HNF4-? והתפתחות סוכרת עקב הפגיעה בתיפקוד
המטבולי וההתפתחותי של הכבד ואיי הלבלב וקושר בין הפגיעה בשתי
הרקמות (פגיעה העומדת בבסיס סוכרת מטיפוס 2) הללו במנגנון אחד.
האם ממצאים אלו שומטים את הבסיס התיאורטי לגבי תנגודת לאינסולין
כגורם המרכזי בפטוגנזיז של ?סוכרת מטיפוס 2 ? אולי. במאמר מערכת
מנסים
Rohit N. Kulkarni ו- C. Ronald Kahn לקשור בין הדברים
בכך
שלמערכת העברת האותות של אינסולין יתכן תפקיד ברגולציה של HNF4-
?.
סביר כי דגש מחקרי לכיוון חקר הרגולציה ותיפקוד HNF4-? בכבד ובתאי
הבטא יניב חידושים בהבנת הפטוגנזה המורכבת של סוכרת מטיפוס 2.
הערת העורכת: כתמיכה לחשיבות האפשרית של גורמים אלה בגרימת
סוכרת, מתפרסמות שתי עבודות בגליון של אפריל של הבטאון Diabetes
הקושרות רגישות גנטית לסוכרת ללוקוס סביב או בתוך הגן ל-4HNF
Control of Pancreas and Liver Gene Expression by
HNF
Transcription Factors
D. T. Odom et al., Science 303, 1378 (2004).
http://www.sciencemag.org/cgi/content/full/303/5662/1378 |
דף הבית 
