חסר ה-21 הידרוקסילז הוא הגורם היותר שכיח להיפרפלזיה אדרנלית מולדת.
הוא מועבר בצורה אוטוזומלית רצסיבית. ההפרעה בפעילות האנזים גורמת
לחסר ביצור קורטיזול וכתוצאה מכך להפרשת יתר של ACTH ואנדרוגנים
אדרנלים.
קימות שלוש צורות של המחלה- שתי הצורות הקלאסיות,עם Ambiguous
genitalia אצל בנות, ויריליזציה מוקדמת בשני המינים ובצורה הקשה יותר-
איבוד מלח. הצורה השלישית היא הלא קלאסית שמתבטאת בויריליזציה פוסט
נטלית בדרגות שונות.
המחלה מקורה בחסרים או מוטציות בגן שמקודד את האנזים 21-
hydroxylase
הלא הוא ה-CYP21 ממוקם על הזרוע הקצרה של כרומוזום 6 בתוך אתר ה-
HLA class 3 בסמיכות לפסאודו גן CYP21P  שיש לו הומולוגיות של 98%
עם הCYP21 אך הוא מכיל בנוסף אזורי חסר ומוטציות ולכן לא מקודד חלבון
פעיל.
רוב החסרים והמוטציות המצויות בCYP21 מקורן מאירועי שחלוף או העברת
רצפים מה - CYP21Pל- 1 CYP2.
במחקרים שבדקו את הקשר בין המוטציות ב-CYP21 לתפקוד האנזים נמצא
שחלקן גורם לחסר תפקודי קל עם אנזים שפעילותו בין 20 ל- 50% מהנורמה
ופנוטיפ של NC21OHD, חלקן לאנזים שפעילותו 1-2% ופנוטיפ של Simple
virilizing   ,  וחלקן  להעדר תפקוד עם פנוטיפ של Salt wasting.

הצורה הלא קלאסית (NC21OHD) שבה נדון הפעם שכיחה ביהודים ממוצא
אשכנזי והגנוטיפ של החולים יכול להיות homozygous  או compound
heterozygous  למוטציות הקלות או compound heterozygous למוטציה
אחת קלה ואחת קשה.
קימת שונות רבה בהסתמנות הקלינית ובגיל הופעתה, עם הגדלת
הדגדגן ושעור בפוביס בגיל הינקות; שעור מוקדם בפוביס, או התבגרות
מוקדמת מרכזית, האצה בגדילה וקידום בגיל עצמות בגיל הילדות;  הסתמנות
דמוית תסמונת השחלות הפוליציסטיות בגיל ההתבגרות או הבגרות; קומה
נמוכה ביחס לגובה משפחתי או הפרעה בפוריות במבוגרים. שכיחה גם הצורה
האסימפטומטית המכונה הצורה הקריפטית של החסר.
האבחנה מבוססת על רמות המטבוליט שלפני החסימה, ה – 17-
hydroxyprogesteron, שעה אחרי גרוי תוך ורידי על ידי 250 מקג ACTH
(adrenocorticotropin) . רמות אבחנתיות נעות בין 45-300 nmol/L
(1500-10,000 ng/dL) . הרמות הבסיסיות יהיו לרוב מעל 6 nmol/L (200
ng/dL)  אך לכ – 10% 5- מהמקרים יהיו רמות בסיסיות החופפות את תחום
הנורמה. במקרים סימפטומטים רמות האנדרוגנים אנדרוסטנדיון (?4A )
וטסטוסטרון יהיו מוגברות לגיל ולמין. רמות הטסטוסטרון אינן אבחנתיות כמובן
אצל בנים בוגרים.
כשהחסר מאובחן בילדות, המהלך הקליני מתבטא בויריליזציה מוקדמת,
האצה בגדילה, וסגירה מוקדמת של האפיפיזות עם קיפוח בגובה הסופי.
בבנות יש התפתחות משנית של תסמונת השחלות הפוליציסטיות עם שעור
יתר, אקנה, נשירת שער, ומחזור לא סדיר עד העדר וסת ראשוני או משני. 

 במאובחנים הסימפטומטים  כדאי לטפל במינון נמוך של גלוקוקורטיקואידים
למניעת סגירה מוקדמת של האפיפזות וקיפוח גובה סופי בשני המינים
וויריליזציה בנקבות.

הקשר בין גיל תחילת הטיפול והגובה הסופי
בעבודה רטרוספקטיבית בה בדקנו את הקשר בין שלב ההתבגרות וגיל
העצמות בתחילת הטיפול, למהלך ההתבגרות והגובה הסופית ב – 15
מטופלים עם NC21OHD European Journal of  Endocrinology 136:
188-195, 1997)). מצאנו שמי שהתחיל טיפול יותר משנה לפני הופעת סימני
התבגרות מרכזית ולפני גיל עצמות 9 (קבוצה A ), זמן ומהלך ההתבגרות שלו
וקומתו הסופית היו תקינים, בעוד שמי שהטיפול בגלוקוקורטיקואידים הוחל
אצלו פחות משנה לפני הופעת סימני התבגרות מרכזית, או תוך כדי התבגרות
פעילה ומאוחר מגיל עצמות 9 (קבוצה B ), היתה לו התבגרות מוקדמת עם
מהלך מהיר וגובהו הסופי היה נמוך מטווח הגובה הבין הורי (ראה תמונה 1).
עבודה זו הצביעה על הצורך באבחון וטיפול מוקדמים למניעת קיפוח בגובה
הסופי. כמו כן הראנו בעבודה זו לראשונה, שבמספר משמעותי של מי שיש לו
את החסר הלא קלסי, הסימן המיצג הינו התבגרות מרכזית מוקדמת, ולכן
כדאי לבצע מבחן גירוי על ידי ACTH לכל ילד עם התבגרות מוקדמת. 
 


בדיון על תוצאות העבודה שתוארה לעיל העלנו את האפשרות שמה שגרם
להבדל במהלך ההתבגרות ובגובה הסופי הוא לא תזמון תחילת הטיפול אלא
הגנוטיפ של המטופלים כשהנחנו שקבוצה A הינה הומוזיגוטית או
הטרוזיגוטית מורכבת לשתי מוטציות קלות ואילו קבוצה B הינה הטרוזיגוטית
מורכבת למוטציה אחת קלה ואחת קשה.

מתאמי גנוטיפ-פנוטיפ בילדים עם NC21OHD
באמצע שנות ה – 90 של המאה הקודמת הקימו  דר. שושנה ישראל ודר.
חיים בראוטבר מהמעבדה לסיווג רקמות במרכז הרפואי הדסה עין כרם, את
המערך לאנליזה המולקולרית של הגן ל – 21-hydroxylase (CYP21 ).
בכדי לבדוק האם השונות בביטוי הקליני בקבוצה שלנו קשורה להבדל
בגנוטיפ, סקרנו בשיתוף פעולה עם הקבוצה מירושליים את הגנוטיפ של 45
מטופלים יהודים שאינם קרובי משפחה (36 נקבות ו – 9 זכרים), (European
Journal of Endocrinology, 143, 397-403, 2000).). הפיזור האתני של
הנבדקים מודגם בתמונה 2 ופיזור הגנוטיפ בתמונה 3.
תמונה 2: 
 


  עשרים ותשעה מהנבדקים היו הומוזיגוטים למוטציות הקלות,  (64% , קבוצה
A), ושנים עשר (27%, קבוצה B), היו הטרוזיגוטים מורכבים למוטציה אחת
קשה ואחת קלה. לארבעה נבדקים (9%) נמצאה מוטציה אחת קלה בלבד
למרות פרופיל הורמונלי אבחנתי. בהשוואת משתנים קליניים והורמונלים בין
שתי קבוצות הגנוטיפים נמצא שקבוצה B, בהשוואה לקבוצה  A, אובחנה בגיל
צעיר יותר, עם גובה יחסי וגיל עצמות מתקדמים יותר, הופעת סימני התבגרות
מרכזית מוקדם יותר ועם שכיחות גדולה יותר של התבגרות מוקדמת.
תמונה 3:
 


הרמות הבסיסיות של 17OHP היו דומות בשתי הקבוצות אך רמות השיא
אחרי גרוי היו גבוהות יותר בקבוצה B. הגובה הסופי היה נמוך יותר בקבוצה
B אך ההבדל לא היה משמעותי סטטיסטית. לא היה הבדל בפיזור האתני
בשתי הקבוצות.מעניין שכל מי שהיה הטרוזיגוט מורכב למוטציה אחת קשה
ואחת קלה אובחן בעשור הראשון ואילו בגיל ובהסתמנות של ההומוזיגוטים
לשתי מוטציות קלות היתה שונות מאד גדולה. מכאן שההבדל בגנוטיפ מסביר
רק חלק מהשונות בהסתמנות הקלינית אך לא את כולה.

הפרשת קורטיזול ב – NC21OHD
בעוד שבצורות הקלאסיות של המחלה ידוע שהפרשת הקורטיזול נמוכה
ביותר, הרי שעבודות שבדקו את הפרשת קורטיזול בצורה הלא קלאסית העלו
תוצאות סותרות, וההנחה המקובלת הייתה שאין הפרעה משמעותית
בהפרשת הקורטיזול במי שיש לו NC21OHD. השווינו את תגובת הקורטיזול
למבחן גירוי סטנדרטי על ידי 250 מקג  ACTH , בין 54 ילדים ומתבגרים עם
NC21OHD, לפני התחלת טיפול עם הידרוקורטיזון, ל – 32 ילדים ומתבגרים
בריאים, ובתוך קבוצת המטופלים, בין  ההומוזיגוטים לשתי מוטציות קלות
להטרוזיגוטים המורכבים למוטציה אחת קלה ואחת קשה (J Pediatr
Endocrinol & Metab  15: 985-991, 2002).
בעוד שבקבוצת הביקורת תגובת הקורטיזול אצל כל הנבדקים הייתה מעל
520 nmol/L , הרי שאצל 52% מקבוצת ה - NC21OHD (48%
מההומוזיגוטים למוטציה קלה ו 70% מההטרוזיגוטים המורכבים למוטציה
אחת קלה ואחת קשה), רמת השיא הייתה נמוכה מרמה זו. ממוצע רמת
התגובה במטופלים   ) 550 ± 118 nmol/L) היה דומה בשתי קבוצות
הגנוטיפים ונמוך משמעותית מממוצע הרמה של קבוצת הביקורת (723 ±
165 nmol/L, p<0.001 (.
תחת טיפול במינון פיזיולוגי של הידרוקורטיזון או פרדניזון, ממוצע התגובה
לגירוי על ידי 1mcg/1.73m2 ACTH היה 457 ± 93 nmol/L  ו – 270 ±
157  בהתאמה, לעומת 660 ± 194 nmol/L  בקבוצת הבקורת, (p<0.001).
ממצאי עבודה זו הראו שלחלק משמעותי ממי שיש לו NC21OHD יש חסר
חלקי בהפרשת קורטיזול ולכן אפשר שיזדקק לכיסוי במינון מוגבר של
גלוקוקורטיקואידים במצבי דחק קשים כגון ניתוח. תחת טיפול תגובת
הקורטיזול שטוחה אצל מרבית המטופלים ולכן יש להעלות את המינון כמקובל
במצבי דחק.

החשיבות של ביצוע האנליזה הגנטית
מטרת אבחון וטיפול פרינטלי במשפחות עם היפרפלזיה אדרנלית מולדת היא
מניעת לידה של בת עם ויריליזציה משמעותית של אברי המין החיצוניים
ומניעת חשיפת עובר ממין נקבה לרמות גבוהות של הורמוני מין גבריים במשך
ההריון.
מהי הסבירות שלמטופל עם הצורה הלא קלאסית יהיה צאצא עם הצורה
הקלאסית?
  שכיחות הנשאות באוכלוסיה הכללית של מוטציות קשות היא 1:60 = 1.6%.
כ-  - 50%30% מאלו שיש להם NC21OHD  נושאים מוטציה אחת קלה
ואחת קשה. בהתאם לכללי התורשה המנדליאנית לתכונה אוטוזומלית
רצסיבית, במידה והאב והאם נושאים מוטציה קשה, הסיכוי ל - הומוזיגוט או
הטרוזיגוט מורכב לשתי מוטציות קשות מכלל הצאצאים הוא - 25%. מכאן
שהסבירות לצאצא עם הצורה הקלסית הוא
50%X1.6%X25%=0.5X0.016X0.25=0.002=2:1000=1:500
30%X 1.6%X25%=0.3X0.016X0.25=0.0012=1.2:1000=1:800
והסבירות לבת עם הצורה הקלאסית היא 1:1000-1600- , לעומת 1:24000-
32000 באוכלוסייה הכללית. לכן קימת המלצה גורפת לבצע אנליזה
מולקולרית של הגן ל – 21-hydroxylase למי שיש לו את הצורה הלא
קלאסית. במידה והוא הומוזיגוט או הטרוזיגוט מורכב לשתי מוטציות קלות, אין
צורך לבדוק את בן הזוג ואין צורך באבחון או טיפול פרינטלי כי הסבירות לילוד
עם הצורה הקלאסית נמוכה ביותר. במידה וההורה הוא הטרוזיגוט מורכב
למוטציה אחת קלה ואחת קשה, כדאי לבדוק את בן הזוג ואם זה נושא מוטציה
קשה – כדאי לבצע איבחון פרינטלי וטיפול – על פי בחירת ההורים.
סכמה מוצעת לשני נשאי מוטציה קשה:
 

קיים חריג אחד לגבי המוטציות הקלות והוא מתייחס למי שנושא את המוטציה
P30L. מוטציה זו מהווה אחוז קטן ביותר באללים של הנבדקים עם 
NC21OHD.
אצל חלק קטן ממי שהוא הטרוזיגוט מורכב לה ולמוטציה קשה – הפנוטיפ
יהיה של הצורה הקלאסית ולכן אצל מי שנושא אותה כדאי לבצע אבחון
כמתואר לעיל.
כדאי לציין שאצל רוב מי שהוא הטרוזיגוט מורכב למוטציה אחת קשה ואחת
קלה רמות ה  - 17OHP  בתגובה ל -  ACTH יהיו גבוהות משל אלו שיש
להם שתי מוטציות קלות והן תהיינה לרוב מעל nmol/L 150 . לכ – 30% הן
תהינה נמוכות יותר. בעוד שמי שיש לו שתי מוטציות קלות הרמות יהיו לרב
נמוכות מ 150 אך שוב לכ – 20% יהיו רמות גבוהות יותר. מנינסיוננו, כל מי
שרמת התגובה שלו גבוהה מ –220 נושא מוטציה אחת קשה ואילו כל מי
שרמת התגובה נמוכה מ –75 יהיו לו או שתי מוטציות קלות, לרב הומוזיגוט ל
– V281L, '  המוטציה השכיחה אצל יהודים אשכנזים. ברמות שיא שבין 75 ל
– 220 קימת חפיפה. מכאן אנו למדים שמבחן ה – ACTH איננו מספיק ויש
לבצע אנליזה מולקולרית של הגן בכדי לאפשר יעוץ גנטי מדויק. יש לזכור
שבמעבדה של ד"ר שוש ישראל נבדקות  10 המוטציות השכיחות של הגן
שמכסות כ – 95% מהאללים גורמי המחלה.

הטיפול בהריון בנשים עם NC21OHD
נשים רבות עם NC21OHD נכנסות להריון בצורה ספונטנית ואינן נזקקות
לשום טיפול. אצל אלו שיש להן רמות גבוהות של אנדרוגנים טיפול במינון נמוך
של גלוקוקורטיקואידים לרוב יספיק ומיעוטן תזדקקנה לטיפולים נוספים
להשריית ההריון. לכן רוב הגניקולוגים נמטפלים בדקסהמתזון עד לכניסה
להריון ולאחר מכן מפסיקים את הטיפול. אך קימות שתי עבודות, האחת של
פלדמן וחבריו, (Clin Endocrinol Metab 74: 635, 1992 ) והשניה של
הקבוצה הרב מרכזית לחקר NC21OHD בה אנחנו שותפים,
(Proccedings of the 85 th Annual Meeting of the American
Endocrine Society, Philadelphia, Pensilvenia, USA, June
2003,Abstract OR 18-6)
שמצאו שכיחות גבוהה יותר משמעותית, של כ פי 5 הפלות בקבוצת נשים עם
NC21OHD שלא טופלו משך ההריון עם גלוקוקורטיקואידים לעומת אלו
שטופלו. שתי העבודות הן רטרוספקטיביות ומצביעות על צורך דחוף בעבודה
פרוספקטיבית מבוקרת לבדיקת הנושא. בשלב זה נראה שכדאי להמשיך את
הטיפול בגלוקוקורטיקואידים שאינם עוברים את השליה (פרדניזון או
הידרוקורטיזון) ואינם מדכאים לכן את הציר העוברי, במינון שמוריד את רמות
האנדרוגנים (טסטוסטרון ואנדרוסטנדיון) לטווח הנורמה לגיל ההריון (לנורמות
ראה: Lo et al, J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:930-6. )
כמו כן, ביודענו ששכיחות הנשאות של המוטציה הקלה ל – NC21OHD
באוכלוסיה האשכנזית בארץ הוא 1:10 (נתונים שעדיין לא פורסמו של ד"ר
שוש ישראל), לאישה עם NC21OHD יש סבירות של 5% (
1X0.1X0.5=0.05=5%) שיהיה לה ילד עם NC21OHD. בעבודה הרב
מרכזית לחקר הריון ולידה ב - NC21OHD מצאנו של – 14% מהאמהות היו
ילודים עם NC21OHD.
לכן כדאי לבדוק רמות אנדרוגנים ו - 7OHP ו בילדים של אבות או אמהות עם
NC21OHD בכדי לאפשר אבחנה וטיפול מוקדמים בילדים סימפטומטים כי
אלו משפרים פרוגנוזת גובה סופי כפי שהראינו לעיל.