תרופות ממשפחת THIAZOLIDINEDIONES (TZDS) משמשות לטיפול
בסוכרת סוג 2.
התרופה הראשונה מקבוצה זוTROGLITAZONE יצאה משימוש עקב
סיכון מוגבר לפגיעה כבדית.
ROSIGLITAZONE ו PIOGLITAZONE מאותה משפחה נמצאות כעת
בשימוש כמונוטרפיה או בשילוב עם תרופות אחרות להורדת רמת הסוכר
בדם.
בנוסף לכך, חל שיפור בפרופיל שומנים, באיזון לחץ דם, ובפרמטרים של
טרשת עורקים (1).
אבל אחת מהתופעות הלוואי השכיחה של התרופות האלה היינה הופעת
בצקת היקפית ולעיתים גם החמרת של איספקית לב.
לכן AMERICAN HEART ASSOCIATION (AHA) בשיתוף פעולה עם
AMERICAN DIABETES ASSOCIATION(ADA) פרסם
CONSENSUS בנושא זה על מנת לאפשר שימוש נכון של TZDS.
סוכרת מהווה גורם סיכון להתפתחות של איספיקת לב (CHF), עקב
שינויים בתפקוד דיאסטולי וסיסטולי של הלב.
כמו כן ,תוארה ENTITY של DIABETIC CARDIOMYOPATHY שיכולה
להתפתח ללא שום קשר לגורמי סיכון אחרים של CHF (2).
בעבודה גדולה על חולים עם סוכרת סוג 2: 11.8% סבלו מCHF בכניסתם
למחקר ועוד כ7.7%- פתחו CHF במעקב של 30 חודשים (3).
ננסה לנתח את התופעות הלוואי של תרופות ממשפחת TZDS:
1. עליה במשקל
ROSIGLITAZONE וPIOGLITAZONE גורמים לעליה במשקל של 1.9-
2.9 ק"ג בממוצע לאומת SULFONYLUREAS או METFORMIN .
בשילוב עם אינסולין עליה במשקל הנה מהותית יותר בין 4-5 ק"ג.
מה הן הסיבות לעליה במשקל?
- שיפור באיזון הסוכרת עם ירידה בגליקוזוריה ושיפור של מצב קטבולי.
- תופעה שלREDISTRIBUTION של השומן עם ירידה בשומן ה
VISCERAL ועליה בשומן התת- עורי (4).
- ירידה ברמת LEPTIN עם תאבון מוגבר תואר עם טיפול ב
TROGLITAZONE אך לא עם התרופות האחרות.
- אגירת נוזלים: כתוצאה מעלית נפח הפלזמטי (תופעה של
HEMODILUTION אשר מסבירה גם את הירידה בהמטוקריט).
2. בצקת היקפית
שכיחות נעה בין 3-5% אך עם שילוב עם אינסולין שכיחות יכולה להגיע
ל13-
16%.
הסיבות להופעת בצקת היקפית לא לגמרי ברורות ויש כמה מנגנונים:
- עליה בנפח הפלזמטי עם ירידה בהפרשה כליתית של נתרן ואגירת נתריום
ומים חופשיים.
- TZDS ביחד עם אינסולין גורמים להרחבת כלי דם ותוצאה מכך ספיגת
נתריום ועליה בנפח החוץ תאי(EXTRACELLULAR) ואז הופעת בצקת
היקפית.
3. איספיקת לב
בעבדות קליניות, השכיחות של CHF כתוצאה משימוש בTZDS נמוכה
ודומה לפלצבו (~1%).(5)
אבל בשילוב עם אינסולין שכיחות של CHF מגיעה ל2-3% לאומת 1% אצל
חולים מטופלים באינסולין בלבד.
אך יש לציין שחולים אשר פיתחו CHF תוך כדי טיפול היו מבוגרים יותר,
עם
סוכרת ממשוכת יותר ועם גורמי סיכון רבים אחרים להתפתחות של CHF
לאומת האלה שלא טופלו באינסולין.
בנוסף בעבודות קליניות ROSIGLITAZONE נבדק במינונים מקסימליים
של 8 מ"ג אבל PIOGLITAZONE לא נבדק במינון המקסימלי (45 מ"ג).
אבל ניתן להסיק שהתרופות די דומות מבחינת סיכון זה.
ניתן להסיק כמסקנה שסה"כ הסיכון להתפתחות של CHF נמוך אך עולה
אצל חולים שמטופלים באינסולין ובמינון גבוה של TZDS, ואצל חולים עם
גורמי סיכון אחרים לCHF .
בעבודות על חיות, TROGLITAZONE גרם לעליה במסה ונטריקולרי
השמאלי אבל בעובדות קליניות לא היה שינוי מהותי.
בעבודה קלינית אחרת על 203 חולים אשר קיבלו או ROSIGLITAZONE 4
MG או
GLYBURIDE ועברו אקו לב, לפני ו52 שבועות אחרי טיפול: לא הייתה
השפעה מהותית של התרופות האלו על מסה ונטריקולרי השמאלי, על מקטע
פליטה(EJECTION FRACTION) או על LEFT VENTRICULAR END-
DIASTOLIC VOLUME.(6)
מעבדות הקליניות ואפידמיולוגיות, נראה שבסה"כ השכיחות של CHF
די
נמוכה אך סיכון זה עולה אצל חולים עם רקע וסקולרי עשיר.
ובמרבית המקרים, בצקת היקפית קידמה את הופעת CHF.
המלצות של ADAוAHA
לפני טיפול בTZDS
- לקבל אנמנזה של מחלת לב: אוטם שריר הלב ישן, מחלה קורונרית ידועה,
אירועים קודמים של CHF, מחלת מסתם מיטרלי או אאורטלי.
- לוודא שהחולה אינו מקבל תרופות אשר יכולות לגרום לאגירת נוזלים
כגון
תרופות אנטי-דלקתיות, או חוסמי סידן.
- אם יש בצקת היקפית לפני תחילת טיפול, לוודא שלא מדובר בCHF.
בצקת היקפית שלא כתוצאה מCHF לא מהווה הוראת נגד לשימוש ב
TZDS אך דרוש מעקב קפדני.
- החולים אשר מיציגים קוצר נשימה בעת מאמץ צריכים לעבור ערכה כדי
לשלול שלא מדובר במחלת לב פעילה.
- לבדוק א.ק.ג לחיפוש של אוטם ישן או LVH אשר הנם גורמי סיכון לCHF.
גורמי סיכון לCHF אצל חולים מטופלים בTZDS
1. רקע של CHF
2. מחלת לב איסכמית פעילה או אוטם שריר הלב ישן
3. יתר לחץ דם
4. היפרטרופיה של חדר שמאל(LVH)
5. מחלת מסתם אאורטלי או מיטרלי
6. גיל מעל 70
7. סוכרת ממושכת מעל 10 שנים
8. בצקת היקפית או טיפול במשתנים
9. הופעת בצקת או עליה במשקל תוך כדי טיפול בTZDS
10. שילוב עם אינסולין
11. איסיפיקת כליה עם קראטינין מעל 2 מ"ג/dl.
- שימוש של TZDS אצל חולים עם CHF דרגה I אוII (NYHA) דורש
מעקב קליני קפדני ומומלץ להתחיל במינון נמוך:2 מ"ג של
ROSIGLITAZONE או 15 מ"ג של PIOGLITAZONE עם עליה הדרגתית
במינון תוך כדי ניטור קליני.
אנחנו מחכים לתוצאות של עבודות קליניות, שתאפשרנה לקבוע
דרגת הבטיחות של TZDS אצל חולים האלה.
- אין להשתמש בTZDS אצל חולים עם CHF דרגה III או IV.
ניטור החולים המטופלים ב TZDS
- המטופלים צריכים לקבל הזהרה על אפשרות של הופעת עליה במשקל
ובצקת היקפית.
אם בצקת מופיעה בחודשים הראשונים של הטיפול צריך לשלול CHF
על ידי קבלת אנמנזה מכוונת לסימפטומים של CHF ובדיקה פיסקלית
לחיפוש של קול נוסף S3 או גודש ורידי צווארי וכו..
ביצוע א.ק.ג ואקו לב נחוצים כדי לאמת או לשלול את האבחנה.
- אם יש בצקת היקפית ללא עדות לCHF צריך לשלול סיבות אחרות (פרט
לשימוש בTZDS) כגון איספיקה ורידית, תסמונת נפרוטית.
ניתן לרשום דיורטיקה, או להוריד את המינון של TZDS או לעבור
לתרופה אחרת לטיפול בסוכרת.
- אם תוך כדי טיפול בTZDS מופיעה CHF מומלץ להפסיק את הטיפול
ולטפל בCHF לפי הנחיות הקליניות המקובלות.
- אם חולה עם מחלת לבבית ידועה מפתח CHF תוך כדי טיפול בTZDS יש
להפסיק את הטיפול ולתת טיפול כמקובל ב.CHF
לסיכום:
חולים מטופלים בTZDS צריכים להיות במעקב צמוד עקב סיכון ( אומנם
נמוך) לפתח CHF .
אנחנו מחכים לתוצאות של עבודות פרוספקטיביות אשר יקבעו את הבטיחות
הטיפול אצל חולים סוכרתיים ועם מחלת לב ידועה ברקע.
Thiazolidinedione Use, Fluid Retention, and Congestive
Heart Failure
A Consensus Statement From the American Heart Association
and American Diabetes Association
Richard W. Nesto, MD; David Bell, MD; Robert O. Bonow, MD;
Vivian Fonseca, MD;
Scott M. Grundy, MD, PhD; Edward S. Horton, MD; Martin Le
Winter, MD; Daniel Porte, MD;
Clay F. Semenkovich, MD; Sidney Smith, MD; Lawrence H.
Young, MD; Richard Kahn, PhD
Simultaneous publication: This Statement is being
published
simultaneously in the journals Circulation and Diabetes Care.
(Circulation. 2003;108:2941-2948.)
Circulation is available at http://www.circulationaha.org DOI:
10.1161/01.CIR.0000103683.99399.7E
REFERENCES
1 Haffner SM, Greenberg AS, Weston WM, et al.
Effect of rosiglitazone treatment on nontraditional markers of
cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes
mellitus.
Circulation. 2002; 106:679 –684.
2.. Fang ZY, Yuda S, Anderson V, et al.
Echocardiographic detection of early diabetic myocardial
disease.
J Am Coll Cardiol. 2003;41:611–617.
3. Nichols GA, Hillier TA, Erbey JR, et al.
Congestive heart failure in type 2 diabetes: prevalence,
incidence,
and risk factors.
Diabetes Care. 2001; 24:1614 –1619.
4. Kelly IE, Han TS, Walsh K, et al.
Effects of a thiazolidinedione compound on body fat and fat
distribution of patients with type 2 diabetes.
Diabetes Care. 1999; 22:288 –293. Erratum in: Diabetes
Care.1999; 22:536.
5. Avandia (rosiglitazone maleate) [package insert].
Philadelphia,
Pa:GlaxoSmithKline Pharmaceuticals; 2000.
6. St. John Sutton M, Rendell M, Dandona P, et al.
A comparison of the effects of rosiglitazone and glyburide
on cardiovascular function and glycemic control in patients
with type 2 diabetes.
Diabetes Care. 2002; 25:2058 –2064.
|
דף הבית 
