הקדמה
הטיפול התרופתי בDOPAMINE AGONISTS מאפשר ברוב המקרים של
היפרפרולקטינמיה ירידה ברמת הפרולקטין בסרום תוך כדי שיפור קליני וגם
הקטנת גודל הגידול הפיטויטרי.
CABERGOLINE שהיא תרופה סלקטיבית לקולטן D2 הוכחה כיעילה גם
במיקרופרולקטינומה וגם במאקרופרולקטינומה ועם תופעות לוואי מעטות
(לעומת BROMOCROPTINE) (1).
אך עד עכשיו טיפול תרופתי נמשך לאורך שנים למרות שיפור קליני, מעבדתי
ורנטגני, בחשש לחזרת הגידול הפיטויטרי.
בעבודות קודמות על מספר קטן של מטופלים, היפרפרולקיטנמיה חזרה אצל
90% מחולים עם מאקרופרולקטינומה וב-80% מחולים עם
מיקרופרולקטינומה לאחר הפסקת הטיפול (2).
חזרת הגידול היינה תופעה נדירה יותר אך יכולה לקרות עם סיכון לפגיעה
בראיה.
זו עבודה פרוספקיטיבית הראשונה שקבעה לבדוק ההשלכות של
  הפסקת טיפול ב-CABERGOLINE  אצל חולים עם היפרפרולקטינמיה.

השיטות
נכללו בעבודה חולים אשר טופלו בCABERGOLINE והציגו רמות
תקינות של פרולקטין בסרום והקטנת גידול פיטויטרי של לפחות 50%
בהשוואה לMRI שלפני טיפול.
CABERGOLINE הופסק אך ורק אם הגידול היה רחוק מOPTIC
CHIASMA וללא עדות לחדירה לCAVERNOUS SINUS.
כל החולים קיבלו CABERGOLINE במשך 12 חודשים לפני הפסקת
הטיפול.
המעקב נערך כ24 חודשים לאחר הפסקת הטיפול.
  354 חולים (רובם נשים) עם היפרפרולקטינמיה החלו לקבל טיפול ב
CABERGOLINE:
  194 עם מיקרופרולקטינומה, 135 עם מאקרופרולקטינומה ו25 עם
היפרפרולקטינמיה שלא כתוצאה מגידול פיטויטרי.
הוצאו ממחקר נשים שכננסו להריון תוך כדי טיפול.
רמות פרולקטין חזרו לנורמה ב92% מהחולים.
200 חולים העונים לקריטריונים של הפסקת טיפול בCABERGOLINE
השתתפו במחקר.
מרביתם נשים בגילאים בין 15-70 אשר טופלו במשך שנתיים ומעלה ב
CABERGOLINE בהצלחה הן מבחינת קלינית, ומעבדתית  (עם רמות
תקינות של פרולקטין) והן מבחינת גודל התהליך בהיפופיזה.
39 חולים מתוך 103 עם מאקרופרולקטינומה הציגו הפרעות בשדות הראיה,
ו4 חולים עם איבוד ראיה.
מינון הCABERGOLINE נקבע בהתאם לרמת פרולקטין וטיפול זה הופסק
בהדרגה רק אצל חולים שהציגו רמות פרולקטין תקינות לאחר הורדת המינון.
לאחר הפסקת הטיפול, רמות פרולקטין נמדדו פעם בשבועיים בחודש
הראשון, פעם בחודש במשך חמישה חודשים, ובהמשך כל 3-6 חודשים.
במידה שהופיעו סימפטומים וסימנים של RECURRENCE ביחד עם עלית
רמת פרולקטין, טיפול בCABERGOLINE הוחל שוב.
החולים עברו MRI כל 6 חודשים לאחר הפסקת הטיפול בשנה הראשונה וכל
שנה בהמשך.
מבחינה סטטיסטית נבדקו אלו גורמים יכולים לנבא חזרת המחלה.

התוצאות
-  בקבוצת של היפרפרולקיטנמיה שלא כתוצאה של גידול:
   CABERGOLINE הופסק לאחר טיפול ממוצע של 36 חודשים.
ב-19 נשים מתוך 25 רמות פרולקטין נשארו תקינות כ- 48 חודשים לאחר
הפסקת טיפול. ב-6 נשים אחרות רמות עלו בחזרה.

-  במיקרופרולקטינומה:
טיפול הופסק בממוצע לאחר 48 חודשים.
ב-73 חולים (מתוך 105) רמות פרולקטין נשארו בגדר הנורמה, ואפילו
הייתה הקטנת הגידול בMRI ב42- חולים.
ב32- חולים רמות פרולקטין עלו בחזרה לאחר 12 חודשים בממוצע אך ללא
עדות להגדלת התהליך הפיטויטרי.

-  במאקרופרולקטינומה:
    CABERGOLINE הופסק לאחר 42 חודשים של טיפול  בממוצע.
  לאחר הפסקת טיפול לא הייתה הגדלת הגידול ב46- חולים (מתוך 70).
אצל 24 חולים גודל הגידול ירד ב-60% בממוצע.
אצל 25 חולים רמות פרולקטין עלו בחזרה לאחר 18 חודשים בממוצע אך
ללא הגדלת של תהליך הפיטויטרי.

מבחינה סטטיסטית קצב חזרת ההיפרפרולקטינמיה לאחר 5 שנים היה גבוה
יותר אצל חולים עם מיקרופרולקטינומה או מאקרפרולקטינומה מאשר האלה
ללא תהליך גידולי.
COX REGRESSION ANALYSIS מראה שקוטר הגידול בזמן הטיפול
היה הPREDICTOR החשוב ביותר של רמת פרולקטין לאחר הפסקת
הטיפול: כל עוד קוטר הגידול היה גדול עלה סיכון של חזרת
ההיפרפרולקטימיה.

לסיכום
- חולים מטופלים בCABERGOLINE נשארו עם רמות תקינות של פרולקטין
וללא חזרת הגידול לאחר הפסקת טיפול.
-  לא הייתה השפעת המין או הגיל על חזרת הבעיה
- קוטר הגידול בזמן הטיפול נבא את חזרת היפרפרולקטינמיה לאחר הפסקת
טיפול.
-  עד עכשיו לא היו הוכחות חד משמעיות שניתן להפסיק את הטיפול לאחר זמן
מה מבלי חשש (בעיקר אצל חולים עם מאקרופרולקטינומה) שהגידול יחזור, אך
כבמון דרוש מעקב.
- העבודות האחרות לא היו מבוקרות והטיפול הופסק לאחר תקופה קצרה בלבד
ולא נעשה מעקב לאורך זמן לאחר מכן.
-  בהתאם לעבודות הקודמות על BROMOCRIPTINE WITHDRAWAL
(2-3)הדרישה ההכרחית לפני הפסקת הטיפול הייתה
NORMOPROLACTINEMIA.
ובנוסף הקריטריון השני היה הקטנת הגידול ב-MRI.

המסקנה העיקרית של עבודה זו היינה שטיפול בCABERGOLINE אינו
ניתן לכל החיים אפילו אצל חולים עם מאקרופרולקטינומה.
ניתן להפסיק את הטיפול לאחר זמן מה תוך כדי מעקב קליני, מעבדתי
ורנטגני.

למי שמעוניין יש גם EDITORIAL על הנושא, חומר למחשבה…..

   
Withdrawal of Long-Term Cabergoline Therapy for Tumoral
and Nontumoral Hyperprolactinemia
N Engl J Med 349; 21:2023-33, November 2003
Annamaria Colao,M.D.,Ph.D.,Antonella Di Sarno,M.D.,Ph.D.,
Paolo Cappabianca,M.D.,Carolina Di Somma,M.D.,Ph.D.,
Rosario Pivonello,M.D.,Ph.D.,and Gaetano Lombardi,M.D.,Ph.D.
http://content.nejm.org/cgi/content/short/349/21/2023

REFERENCES

1. Webster J,Piscitelli G,Polli A,et al.
   A comparison of Cabergoline and Bromocriptine in
   the treatment of hyperprolactinemic amenorrhea.
   N Engl J Med 1994;331:904-9.

2. .Johnston DG,Hall K,Kendall-Taylor P,
     Patrick D,Watson M,Cook DB.
   Effect of Dopamine agonist withdrawal after
   long-term therapy in prolactinomas:studies with 
   high-definition computerised tomography.
   Lancet 1984;2:187-92.
3. Passos VQ,Souza JJS,Musolino NRC, Bronstein MD.
    Long-term follow-up of
    prolactinomas:normoprolactinemia after
    Bromocriptine withdrawal.
   J Clin Endocrinol Metab 2002;87:3578-82.