Kinase-mediated regulation of common transcription factors
accounts for the bone-protective effects of sex steroids
Stavroula Kousteni1, Li Han1, Jin-Ran Chen1, Maria Almeida1, Lilian I.
Plotkin1, Teresita Bellido1 and Stavros C. Manolagas1,2
  J. Clin. Invest. 111:1651-1664 (2003) 
http://www.jci.org/cgi/reprint/111/11/1651

הורמוני המין משפיעים על מיגוון תהליכים ביולוגיים במנגנון הקלאסי  (והאיטי) של
קישור ההורמון לקולטן בגרעין התא, יצירת דימר וספיחת חלבונים נוספים אליו
(משפעלים, או מעכבים או גורמי שיעתוק) למכלול בעל יכולת הפעלה או עיכוב של
מנגנוני שיעתוק גנים (מנגנון גנוטרופי).  הוכחה גם פעילות לא גנוטרופית (ומהירה)
של הורמוני המין: ברקמות שונות נמצאה הפעלת קינאזות MAP המתמירות אותות
חוץ תאיים לתהליכים שישפיעו על שגשוג התא, התמיינותו והישרדותו. קוסטיני
וחב' הגדירו בעבודות קודמות ליגנד סינתטי, אסטרן (estren)  , המתקשר לקולטני
האסטרוגן לסוגיהם וכן לקולטן לאנדרוגן בקרום התא, ונטול הפעילות הקלאסית על
שעתוק. אסטרן מעלה את מסת העצם בנקבות חולדה מעוקרות מעבר לרמה
הבסיסית, ואלו בזכרים מעוקרים הוא יעיל לפחות כמו דיהידרוטסטוסטרון, ללא
השפעות על מערכת הרבייה בשני המינים.
בעבודה הנוכחית נעשה שמוש בליגנדים שונים של הקולטנים להורמוני המין:
אסטרן, אסטרדיול, דיהידרוטסטוסטרון ופירזול (pyrazole) –תרכובת המחקה את
ההשפעות  הגנוטרופיות בלבד של הורמוני המין, כדי לבדוק האם ההפעלה הלא-
גנוטרופית של קינאזות MAP משפיעה על תהליכי שעתוק, והאם נחוץ שעתוק
להשגת עכוב אפופוטוזיס ע"י הורמוני המין.
שיטות: הליגנדים השונים הופעלו על תרביות תאים אוסטאובלסטיים, אוסטאוציטיים
ואוסטאוקלסטיים וכן in vivo על עכברים. נעשה שימוש בתאים המכילים את
הקולטן השלם להורמון וכן בתאים שהודבקו בקולטן מוטנט המכיל רק את אתר
קישור ההורמון.
תוצאות: הפעלת מסלול Src/Shc/ERK  או עיכוב JNK מתרחשים בעקבות קישור
ההורמון לאתר קישור בקולטן, ומשפיעים על פעילות שיעתוקית תלוייתElk-1
serum response element    ו- AP-1   .התהליך מתווך באותה מידה על ידי
הקולטן השלם או המוטנט לאסטרוגן ? או אנדרוגן , ולא תלוי בסוג הליגנד (E2 או
DHT) .
אסטרן, אך לא פירזול, מחקה את פעולת הורמוני המין על גורמי שעתוק בתיווך
הקולטן לאסטרוגן או אנדרוגן. אסטרן, בדומה לאסטרדיול משרה זירחון של  ERKs
(extracellular signal-regulated kinases) , ושל גורמי השעתוק ELK-1 , ו-
CCAAT enhancer binding  protein-? . אסטרן מעכב c-Jun , ומשרה ביטוי
של הגן ל- early growth response-1protein (גן מטרה של ERK/serum
response element ).
אסטרדיול או אסטרן הישרו זירחון של ERKs  ובטוי אותם גורמי שיעתוק גם in
vivo .
רלוקסיפן  בניגוד לאסטרן, לא הישרה זירחון    ERK , אך דיכא שיעתוק IL6  .
לסכום: מוצע מודל שבו תהליכי שיעתוק המתווכים על ידי הקולטנים להורמוני מין
מושפעים על ידי גורמים מחוץ לגרעין בשלושה שלבים: א. מודולציה של הקינאזות
הציטוזוליות ERKs או JNK , ב. שינוי פעילות גורמי שיעתוק, בתיווך הקינאזות, ג.
שינוי ביטוי גנים בהשפעת גורמי השעתוק. הפעלה ברירנית של קינאזות ותהליכים
שאינם תלויי שיעתוק  על ידי הורמוני המין, בנוסף לתהליכים תלויי שעתוק הכרחית
לעיכוב האפופטוזיס של תאים אוסטאובסלטיים.
הערות: סידרת העבודות של קבוצתו של מנולגס מדגימה עד כמה סבוכים מנגנוני
הפעולה של הורמוני המין בעצם. יתכן מאד שברמת השלד כולו התהליך אף מורכב
יותר. השם שהוענק לקבוצת התרכובות היחודיות שנחקרה: ANGLES , או
activators of nongenotropic actions of estrogen מבטא גם תקוות לעתיד
(רחוק בינתיים) בתחום היישום הקליני.